Informace

42.2C: Buněčně zprostředkovaná imunita - biologie


Buněčně zprostředkovaná imunita zahrnuje cytotoxické T buňky rozpoznávající infikované buňky a způsobující jejich destrukci.

Učební cíle

  • Shrňte buněčně zprostředkovanou imunitní odpověď

Klíčové body

  • Jakmile patogen vstoupí do buňky, již jej nelze detekovat humorální imunitní odpovědí; místo toho musí buněčně zprostředkovaná imunitní odpověď zabít infikovanou buňku, než umožní replikaci a šíření viru nebo bakterie.
  • T buňky rozpoznávají infikované buňky interakcí s antigenem přítomným na jejich molekulách MHC II; než to T buňka může udělat, musí být aktivována interakcí s buňkou prezentující antigen nebo APC.
  • Jednou cytotoxická T buňka (TC) je aktivován, klonuje se sám a vytvoří mnoho TC buňky se správnými receptory; některé části buněk jsou aktivní a pomohou zničit infikované buňky, zatímco jiné jsou neaktivní paměťové buňky, které vytvoří aktivnější TC buněk, pokud se infekce vrátí.
  • Pomocné T buňky (TH buňky) také pomáhají při imunitě zprostředkované buňkami uvolňováním signálních molekul známých jako cytokiny, které mohou rekrutovat přirozené zabíječské buňky a fagocyty, aby zničily infikované buňky a dále aktivovaly TC buňky; přímo neničí patogeny.

Klíčové výrazy

  • cytotoxická T buňka: podskupina lymfocytů (bílých krvinek), které jsou schopné vyvolat smrt infikovaných somatických nebo nádorových buněk; součástí buněčně zprostředkované imunity
  • cytokin: jakýkoli z různých malých regulačních proteinů, které regulují buňky imunitního systému; uvolňují se po navázání PRR na PAMPS

T buňky

Stejně jako humorální imunitní odpověď má B buňky, které zprostředkovávají její odpověď, buněčná imunitní odpověď má T buňky, které rozpoznávají infikované buňky a zničí je dříve, než se patogen uvnitř může replikovat a šířit, aby infikoval další buňky. Na rozdíl od B buněk nejsou T lymfocyty (T buňky) schopny rozeznat patogeny bez pomoci. Buňka prezentující antigen (APC, jako je dendritická buňka nebo makrofág) detekuje, pohltí (prostřednictvím fagocytózy v případě makrofágů nebo vstupem patogenu z vlastní vůle v případě dendritických buněk) a štěpí patogenů na stovky nebo tisíce fragmentů antigenu. Tyto fragmenty jsou poté transportovány na povrch APC, kde jsou prezentovány na proteinech známých jako Major Histocompatibility Complexes třídy II (MHC II, viz). T buňky se aktivují směrem k určitému antigenu, jakmile se s ním setkají zobrazené na MHC II. Poté, co virus nebo bakterie vstoupí do buňky, již ji nelze humorální imunitní odpovědí detekovat. Místo toho musí převzít buněčnou imunitní odpověď. Za tímto účelem se T buňka aktivuje interakcí s antigenem infikující buňky nebo virem přítomným na MHC II APC.

Cytotoxické T buňky zprostředkovávají jedno rameno buněčné imunitní odpovědi

Existují dva hlavní typy T buněk: pomocné T lymfocyty (TH) a cytotoxické T lymfocyty (TC). TH lymfocyty fungují nepřímo a sdělují ostatním imunitním buňkám potenciální patogeny, zatímco cytotoxické T buňky (TC) jsou klíčovou součástí buněčně zprostředkované části adaptivního imunitního systému, která napadá a ničí infikované buňky. TC buňky jsou zvláště důležité při ochraně před virovými infekcemi, protože viry se replikují v buňkách, kde jsou chráněny před extracelulárním kontaktem s cirkulujícími protilátkami. Po aktivaci se TC vytváří velký klon buněk s jednou specifickou sadou receptorů na povrchu buněk, podobně jako proliferace aktivovaných B buněk. Stejně jako u B buněk, klon zahrnuje aktivní TC buňky a neaktivní paměť TC buňky. Výsledný aktivní TC buňky pak identifikují infikované hostitelské buňky.

TC buňky se pokoušejí identifikovat a zničit infikované buňky spuštěním apoptózy (programované buněčné smrti), než se patogen může replikovat a uniknout, čímž zastaví progresi intracelulárních infekcí. Chcete -li zjistit, které buňky sledovat, TC rozpoznávat antigeny prezentované na MHC I komplexech, které jsou přítomny na všech jaderných buňkách. Komplexy MHC I zobrazují aktuální odečet intracelulárních proteinů uvnitř buňky a budou prezentovat patogenní antigeny, pokud je patogen v buňce přítomen. TC buňky také podporují NK lymfocyty k ničení časných rakovin.

Cytokiny vydané TH buňky rekrutují NK buňky a fagocyty

Cytokiny jsou signální molekuly vylučované TH buňka v reakci na buňku infikovanou patogenem; stimulují přirozené zabíječské buňky a fagocyty, jako jsou makrofágy. Fagocyty pak pohltí infikované buňky a zničí je. Cytokiny se také podílejí na stimulaci TC buňky, což zvyšuje jejich schopnost identifikovat a zničit infikované buňky a nádory. Souhrn toho, jak jsou aktivovány humorální a buňkami zprostředkované imunitní reakce, se objevuje v plazmatických buňkách B a TC buňkám se souhrnně říká efektorové buňky, protože se podílejí na „ovlivňování“ (vyvolávání) imunitní odpovědi zabíjení patogenů a infikovaných hostitelských buněk.


Výživa a imunologie: od kliniky po buněčnou biologii a zase zpět

O stravě a imunitě je známo, že jsou navzájem spojeny po celá staletí. Systematické studie za posledních 30 let potvrdily, že nedostatek živin zhoršuje imunitní odpověď a vede k častým závažným infekcím, které vedou ke zvýšené úmrtnosti, zejména u dětí. Podvýživa energetických bílkovin má za následek snížený počet a funkce T-buněk, fagocytárních buněk a protilátkové odpovědi sekrečního imunoglobulinu A. Kromě toho jsou sníženy úrovně mnoha komponent komplementu. Podobné nálezy byly hlášeny u mírných nedostatků jednotlivých živin, jako jsou stopové minerály a vitamíny, zejména Zn, Fe, Se, vitamíny A, B6, C a E. Například nedostatek Zn je spojen s hlubokým poškozením buněčné imunity jako reakce stimulace lymfocytů, snížení počtu buněk CD4+: CD8+ a snížení chemotaxe fagocytů. Kromě toho je hladina thymulinu, což je hormon závislý na Zn, výrazně snížena. Použití výživových doplňků, jednotlivě nebo v kombinaci, stimuluje imunitní odpověď a může mít za následek méně infekcí, zejména u starších osob, kojenců s nízkou porodní hmotností a podvyživených kriticky nemocných pacientů v nemocnicích. Interakce mezi výživou a imunitním systémem mají klinický, praktický a veřejný zdravotní význam.


Buněčně zprostředkovaná imunita (s diagramem)

Zatímco humorální imunita chrání tělo před extracelulárními patogenními činiteli a rozpustnými antigeny, jako jsou toxiny, imunita zprostředkovaná buňkami je zaměřena proti intracelulárním patogenům. Infikované buňky těla jsou imunitními buňkami rozpoznány a zničeny.

Abnormální tělesné buňky, jako rakovinné buňky, jsou díky přítomnosti nádorově specifických antigenů na svém povrchu rozpoznávány jako ne-vlastní a jsou ničeny buněčně zprostředkovaným imunitním systémem. Podobně se transplantační buňky a tkáně stávají terčem útoku tohoto typu imunity.

Buněčně zprostředkovaná imunita je dána aktivitou T-lymfocytů, stejně jako humorální imunita je způsobena aktivitou B-lymfocytů, i když jsou zapojeny i jiné buňky imunitního systému.

I) T-lymfocyty (T-buňky):

T-buňky, stejně jako B-buňky, pocházejí z lymfopoetických kmenových buněk. Prekurzory T-buněk proliferují, diferencují se a zrají v brzlíku. V brzlíku se jim obecně říká thymocyty. V brzlíku se thymocyty množí ve velkém počtu a jsou diferencované, ale většina z nich je eliminována apoptózou.

Taková selekce je založena na schopnosti T-buněk vázat se na vlastní antigeny. Přežívající T-buňky jsou ty, které se slabě vážou na MHC proteiny. Tyto buňky pak migrují krevním oběhem do sekundárních lymfoidních orgánů, jako jsou lymfatické uzliny a slezina. Ale než opustí brzlík, každá T-buňka získá specifický akceptor pro antigenní determinant.

Toto se nazývá akceptor T-buněk (TCR). Během diferenciace v brzlíku získávají T-buňky povrchové proteiny CD4 nebo CD8, které udělují jejich funkční chování (viz obr. 10.13). T-buňky se poprvé setkávají s antigeny v sekundárních lymfoidních tkáních a dochází ke klonální selekci, což se stává také v případě B-buněk.

Existují dva hlavní funkční typy T buněk, kterými jsou pomocné T buňky (Th) a cytotoxické T buňky (CTL). Tyto dva typy se vyznačují držením různých povrchových proteinů, tj. Protein CD4 na TH-buňky a protein CD8 na CTL. Kromě těchto dvou hlavních typů existují ještě dva další typy. Jedná se o opožděné hypersenzitivní T-buňky (TD), které také obsahují protein CD8, a supresorové T-buňky (Ts), které mají protein CD4.

Hlavní funkcí buněčné imunity je zabíjení infikované tělesné buňky. Tuto funkci provádí CTL. Na druhou stranu, TH-buňky pomáhají při aktivaci dalších buněk. Funkce Ts a TD buňky jsou méně známé.

CTL se vážou pomocí proteinu CD8 na infikované buňky těla, které exprimují antigenní determinanty vložené do proteinu MHC třídy I. CTL rozpoznává antigenní determinant pomocí svého příbuzného TCR, zatímco CD8 se váže na protein MHC třídy I. Na druhé straně TH-buňka se váže se svým TCR na buňku prezentující antigen, jako je makrofág nebo dendritická buňka nebo B-buňka, která exprimuje antigenní determinant uložený v proteinu MHC třídy II. V tomto případě CD4 protein TH-buňka se váže na protein MHC.

Jak v CTL, tak v TH-buňka, rozpoznávání specifického antigenního determinantu je prováděno jejich příbuznými TCR a vazba je stabilizována proteiny CD8, respektive CD4. Kromě CD8 a CD4 se na účinné vazbě se svými cílovými buňkami podílejí další povrchové proteiny.

Ii) Receptor T-buněk (TCR):

Stejně jako každá B-buňka má specifický antigenní receptor, tak také každá T-buňka-bez ohledu na její typ-má receptor, nazývaný T-buněčný receptor (TCR), který dokáže rozpoznat a vázat se na konkrétní antigenní determinant. TCR může rozpoznat antigenní determinant pouze tehdy, když je komplexován s proteinem MHC. Naproti tomu B-buňka, ve které je antigenovým receptorem molekula Ig jedné nebo jiné třídy, může rozeznávat jak buněčně vázané, tak volné antigeny.

TCR je heterodimer skládající se ze dvou polypeptidových řetězců, a a p, s molekulovou hmotností 50 respektive 39 kilo Daltonů. Tyto dva řetězce jsou navzájem spojeny disulfidovými vazbami a oba jsou ukotveny v membráně T-buňky. Každý řetězec má variabilní doménu a konstantní doménu. Variabilní domény řetězce a a p tvoří TCR místo vázající antigen. Je tedy vidět, že TCR se v mnoha ohledech podobají molekulám Ig a ve skutečnosti patří do super-rodiny imunoglobulinů. TCR se zároveň v několika ohledech liší od Ig.

Například TCR jsou vždy ukotveny k membráně T-buněk a nikdy se nenacházejí volné v plazmě nebo tělních tekutinách, jako jsou Ig. Opět platí, že TCR mohou interagovat pouze s antigeny v komplexu s MHC proteiny cílových buněk, zatímco molekuly Ig mohou reagovat jak s buňkami vázanými, tak s volnými antigeny.

Struktura TCR je znázorněna na obr. 10.41:

(iii) Rozmanitost T-buněk:

Protože jedna konkrétní T-buňka může rozpoznávat pouze jeden specifický antigenní determinant, celková populace T-buněk nutně představuje enormně velký počet různých klonů těchto buněk. Diverzita T-buněk je dána receptorem T-buněk. Základní mechanismus vytváření této rozmanitosti je podobný mechanismu, který způsobuje diverzitu protilátek. Stejně jako H- a L-řetězce Ig molekul, a- a P-řetězce TCR obsahují různé domény.

Každá z těchto domén je kódována více segmenty DNA v zárodečných liniích. Je přítomen asi jeden milion různých beta řetězců a 25 různých a-řetězců, čímž se získá asi 25 x 106 různých TCR. Α-řetězce jsou vyrobeny z V, J a C domén a P-řetězce mají V, D, J a C domény. Geny kódující tyto domény polypeptidů jsou umístěny v lidském chromozomu 7 (pro α-řetězce) a chromozomu 14 (pro β-řetězce).

Klastry genů pro dva řetězce jsou uvedeny na obr. 10.42:

Stejně jako v případě imunoglobulinů ’s vede přeskupení genu náhodnou selekcí segmentů DNA jednoho V-segmentu, jednoho J-segmentu a C-segmentu k vytvoření genu pro α-řetězec. V případě β-řetězce existuje ještě jedna doména D kódovaná dvěma segmenty DNA, D1 a D2. Je vidět, že geny ovládající β-řetězec jsou rozptýlené (nespojené).

Přeuspořádání genů TCR začíná brzy poté, co prekurzory (lymfopoetické kmenové buňky) vstupují do brzlíku. Diverzita vzniká především náhodnou somatickou rekombinací V, J, D a C segmentů DNA v případě beta řetězců a V, J a C segmentů v případě α-řetězců. Ale další diverzita je také přidána nepřesnou rekombinací (junkční diverzita), jak bylo vysvětleno v případě diverzity protilátek.

Poté, co byly syntetizovány polypeptidy TCR, jsou exprimovány jako TCR na povrchu thymocytů. Ty T-buňky, které se silně vážou na MHC proteiny (vlastní antigeny), jsou eliminovány programovanou buněčnou smrtí (apoptóza). Přežívající T-buňky (méně než 5% celkových thymocytů produkovaných z kmenových buněk), které se slabě vážou na vlastní antigeny, pak pocházejí z brzlíku jako imunokompetentní buňky.

(iv) Aktivace T-buněk:

Buněčně zprostředkovaná imunita, také známá jako buněčná imunita, poskytuje ochranu před intracelulárními patogeny, většinou viry, ale také některými bakteriemi a houbami, které jsou schopny růst v infikovaných buňkách těla. Imunopotentní T-buňky zničí takto infikované buňky, čímž se patogeny otevřou útoku protilátek.

Klíčovou roli při zabíjení infikovaných buněk těla hrají cytotoxické T-buňky (CTL), ale k tomu je třeba CTL aktivovat. V tomto procesu aktivace TH buňky jsou aktivně zapojeny. Na druhou stranu, TH-samotné buňky musí být aktivovány, aby mohly plnit svou roli při aktivaci jiných buněk, včetně CTL.

Role TH-buňky při aktivaci B-buněk, jak také bylo vidět, jak TH-články jsou samy aktivovány před interakcí s B-buňkami (viz obr. 10.28 a obr. 10.29). Pojďme nyní prozkoumat, jak k aktivaci CTL dochází pomocí TH buněk.

Patogen vstupující do těla je nejprve napaden fagocytujícími buňkami vrozeného obranného systému. Tyto buňky, jako makrofágy a dendritické buňky, pohlcují patogen a tráví je svými hydrolytickými enzymy. Výsledné peptidy odvozené z proteinů infikujícího mikroba působí jako antigenní determinanty a jsou vloženy do matrice proteinů MHC třídy I a exprimovány na povrchu fagocytů.

Fagocyty jsou nyní buňkami prezentujícími antigen (APC) a migrují do lymfoidních tkání při hledání vhodných CTL s TCR, které odpovídají antigenním determinantům přítomným na jejich povrchu (APC). CTL jsou stále v neaktivním stavu. CTL nyní rozpoznává specifický antigenní determinant přítomný na APC pomocí svého TCR a váže se na něj. Takovému rozpoznávání napomáhá také protein CD8, který se váže na protein MHC třídy I APC. Vazba CTL s APC je prvním krokem v aktivaci CTL.

APC s antigenními determinanty na proteinech MHC třídy II mohou rozpoznávat a interagovat s TH-buňky nesoucí příbuzné TCR. Interakce mezi APC a TH buňka vede k jejich vazbě mezi TCR a antigenním determinantem na jedné straně a CD4 proteinem TH-buňka a MHC protein APC na straně druhé. To vede ke stimulaci jak TH-buňka a APC a produkují sérii cytokinů. Cytokin, interleukin-1, produkovaný APC, aktivuje TH– buňka a aktivovaný TH-cell produkuje interleukin-2, který indukuje CTL proliferovat a stát se zabijáckými buňkami.

Aktivované CTL jsou nyní schopné útočit na infikované buňky těla. Takto infikované buňky jsou rozpoznávány CTL pomocí TCR, které se vážou na antigenní determinanty exprimované na povrchu tělesných buněk vložených do proteinů MHC I. třídy. Protein CD8 CTL se váže na protein MHC třídy I infikovaných buněk těla. Aktivace TH-buňky a CTL jsou schematicky znázorněny na obr. 10.43.

(v) Role cytotoxických T-buněk:

Cytotoxické T-buňky hrají klíčovou roli v imunitě zprostředkované buňkami. Po aktivaci se CTL stanou zabíječskými buňkami schopnými ničit infikované buňky těla i maligní buňky. Tyto vražedné CTL vycházejí z lymfoidních tkání a vstupují do krve a lymfy. Během oběhu narazí na cílové buňky a zničí je takzvaným ‘lethal hit ’.

Aktivované CTL mají ve své cytoplazmě velké granule. Ty obsahují proteolytické enzymy, zvané granzymy, a také toxický protein zvaný perforin. Cílové buňky, které jsou většinou tělními buňkami infikovanými intracelulárními patogeny, jako jsou viry, některé bakterie a příležitostně některé houby, zobrazují na svém povrchu antigenní determinanty patogenu v komplexu s proteiny MHC I. třídy.

Když cirkulující zabiják CTL narazí na infikovanou tělesnou buňku, rozpozná antigenní determinant a váže se na něj svým proteinem TCR a CD8 podobným způsobem jako jeho interakce s APC. Po kontaktu s infikovanou buňkou granule CTL migrují směrem k bodu kontaktu a uvolňují molekuly perforinu, které polymerizují a vytvářejí díru v membráně cílové buňky.

Prostřednictvím těchto pórů vstupují granzymy do cytoplazmy cílové buňky a způsobují destrukci jejich obsahu. Cílová buňka nakonec podstoupí lýzu. Tomu se říká ‘lethal hit ’. CTL může opět syntetizovat cytoplazmatické granule a může zaútočit na jinou cílovou buňku.

Cytotoxický účinek CTL je schematicky znázorněn na obr. 10.44:

Kromě infikovaných buněk těla mohou aktivované CTL také způsobit smrtící zásah rakovinotvorným buňkám. Tyto buňky, stejně jako infikované buňky těla, exprimují na svém povrchu specifické nádorové antigeny v komplexu s MHC třídy I, a tak se stávají cílem aktivity CTL.

Cirkulující CTL přísně sledují výskyt takových nádorových buněk a rychle je likvidují, což způsobuje lýzu. Toto je známé jako imunitní dohled a představuje velmi důležitý jev při udržování těla bez rakovinných buněk, které vznikají transformací normálních tělesných buněk.

Dalším důležitým aspektem reakce T-buněk je produkce klonu paměťových T-buněk (jak je znázorněno na obr. 10.43). Stejně jako paměťové B-buňky zůstávají tyto buňky rozptýleny v celém těle a hledají antigen, který vyvolal počáteční odpověď T-buněk. Paměťové buňky se okamžitě vrhnou na antigen a zničí ho. Během tohoto druhého setkání paměťové T-buňky rychle proliferují, aby navodily silnější sekundární odpověď T-buněk.

Kromě přímého zabíjení infikovaných buněk těla a nádorových buněk produkují cytotoxické T-buňky také různé cytokiny, které se podílejí na obraně proti cizím útočníkům. Mezi nimi je protein, nazývaný faktor aktivující makrofágy, který přitahuje makrofágy k místu infekce a aktivuje je. Dalším proteinem produkovaným T-buňkami je inhibitor migrace, který brání makrofágům opustit infekční místo, takže makrofágy zůstávají omezeny na místo infekce.

Hlavní funkce CTL je na intracelulárních patogenech, které nejsou napadeny protilátkami produkovanými v humorální imunitě. Smrtelné zásahy vedoucí k lýze jsou takové intracelulární patogeny vystaveny působení protilátek a jsou eliminovány fagocytózou a neutralizací. Buněčně zprostředkovaná imunita a humorální imunita tedy společně chrání tělo.


Humorální imunitní odpověď

Jak již bylo zmíněno, antigen je molekula, která stimuluje reakci v imunitním systému. Ne každá molekula je antigenní. B buňky se podílejí na chemické reakci na antigeny přítomné v těle produkcí specifických protilátek, které cirkulují v celém těle a vážou se s antigenem, kdykoli se s ním setkají. Toto je známé jako humorální imunitní odpověď. Jak bylo diskutováno, během zrání B buněk se produkuje sada vysoce specifických B buněk, které mají ve své membráně mnoho molekul receptoru antigenu ([obrázek 2]).

Obrázek 2: Receptory B buněk jsou uloženy v membránách B buněk a vážou různé antigeny prostřednictvím svých variabilních oblastí.

Každá B buňka má pouze jeden druh antigenního receptoru, což činí každou B buňku odlišnou. Jakmile B buňky dozrají v kostní dřeni, migrují do lymfatických uzlin nebo jiných lymfatických orgánů. Když se B buňka setká s antigenem, který se váže na její receptor, molekula antigenu se přivede do buňky endocytózou a znovu se objeví na povrchu buňky navázané na molekulu MHC třídy II. Když je tento proces dokončen, B buňka se senzibilizuje. Senzibilizovaná B buňka se pak ve většině případů musí před aktivací setkat se specifickým druhem T buňky, nazývané pomocná T buňka. Pomocná T buňka již musela být aktivována při setkání s antigenem (popsáno níže).

Pomocná T buňka se váže na komplex antigen-MHC třídy II a je indukována k uvolnění cytokinů, které indukují B buňku k rychlému dělení, což vytváří tisíce identických (klonálních) buněk. Tyto dceřiné buňky se stávají buď plazmatickými buňkami, nebo paměťovými B buňkami. Paměťové B buňky zůstávají v tomto bodě neaktivní, dokud nedojde k dalšímu pozdějšímu setkání s antigenem, způsobenému reinfekcí stejnými bakteriemi nebo viry, v důsledku čehož se rozdělí na novou populaci plazmatických buněk. Plazmatické buňky na druhé straně produkují a vylučují velké množství, až 100 milionů molekul za hodinu, molekul protilátek. Protilátka, také známá jako imunoglobulin (Ig), je protein, který je produkován plazmatickými buňkami po stimulaci antigenem. Protilátky jsou původci humorální imunity. Protilátky se vyskytují v krvi, v žaludečních a hlenových sekretech a v mateřském mléce. Protilátky v těchto tělesných tekutinách mohou vázat patogeny a označit je k destrukci fagocyty, než mohou infikovat buňky.

Tyto protilátky cirkulují v krevním oběhu a lymfatickém systému a vážou se s antigenem, kdykoli se s ním setkají. Vazba může bojovat proti infekci několika způsoby. Protilátky se mohou vázat na viry nebo bakterie a interferovat s chemickými interakcemi, které jsou pro ně nutné k infekci nebo vazbě na jiné buňky. Protilátky mohou vytvářet mosty mezi různými částicemi obsahujícími antigenní místa, které je všechny shlukují a brání jejich správnému fungování. Komplex antigen-protilátka stimuluje dříve popsaný systém komplementu a ničí buňku nesoucí antigen. Fagocytární buňky, jako jsou ty již popsané, jsou přitahovány komplexy antigen-protilátka a fagocytóza je zesílena, když jsou komplexy přítomny. Protilátky nakonec stimulují zánět a jejich přítomnost v hlenu a na kůži zabraňuje útoku patogenů.

Protilátky potahují extracelulární patogeny a neutralizují je blokováním klíčových míst na patogenu, které zvyšují jejich infekčnost (jako jsou receptory, které se na hostitelských buňkách dostávají do patogenů) ([obrázek 3]). Neutralizace protilátek může zabránit patogenům ve vstupu a infekci hostitelských buněk. Neutralizované patogeny potažené protilátkou pak mohou být filtrovány slezinou a eliminovány močí nebo výkaly.

Protilátky také označují patogeny k destrukci fagocytickými buňkami, jako jsou makrofágy nebo neutrofily, v procesu zvaném opsonizace. V procesu nazývaném fixace komplementu některé protilátky poskytují místo pro navázání proteinů komplementu. Kombinace protilátek a komplementu podporuje rychlé odstranění patogenů.

Produkce protilátek plazmatickými buňkami v reakci na antigen se nazývá aktivní imunita a popisuje aktivní reakci hostitele na imunitní systém na infekci nebo očkování. Existuje také pasivní imunitní odpověď, kdy protilátky pocházejí z vnějšího zdroje, místo z vlastních plazmatických buněk jednotlivce, a jsou zavedeny do hostitele. Například protilátky cirkulující v těle těhotné ženy se pohybují přes placentu do vyvíjejícího se plodu. Dítě těží z přítomnosti těchto protilátek až několik měsíců po narození. Kromě toho je pasivní imunitní odpověď možná injekcí protilátek jednotlivci ve formě protijedu na toxin z hadího kousnutí nebo protilátek v krevním séru, které pomáhají bojovat s infekcí hepatitidou. To poskytuje okamžitou ochranu, protože tělo nepotřebuje čas potřebný k vytvoření vlastní reakce.

Obrázek 3: Protilátky mohou inhibovat infekci (a) zabráněním antigenu ve vazbě na jeho cíl, (b) značením patogenu za účelem destrukce makrofágy nebo neutrofily nebo (c) aktivací kaskády komplementu.


Kontrola imunity glukokortikoidy ve zdraví a nemoci

Zvířata přijímají podněty prostředí z nervových signálů, aby vytvořily hormony, které kontrolují imunitní reakce. Glukokortikoidy (GC) jsou skupinou steroidních hormonů produkovaných v kůře nadledvin a známými mediátory nervového a imunitního systému. Sekrece GC je vyvolána cirkadiánním rytmem a stresem a plazmatické hladiny GC jsou vysoké v aktivní fázi zvířat a ve stresových podmínkách. Klinicky se GC používají k alergiím, autoimunitě a chronickým zánětům, protože mají silné protizánětlivé účinky a indukují apoptózu lymfocytů. Glukokortikoidový receptor (GR) působí jako transkripční faktor a potlačuje expresi zánětlivých cytokinů, chemokinů a prostaglandinů vazbou na jeho motiv, prvek odezvy na glukokortikoidy nebo na jiné transkripční faktory. U myší GR potlačuje antigenem stimulovaný zánět zprostředkovaný makrofágy, dendritickými buňkami a epiteliálními buňkami a narušuje cytotoxické imunitní reakce snížením produkce interferonu-y a inhibicí vývoje pomocných T buněk typu 1, CD8+ T buněk a přírodních zabijácké buňky. Tyto imunitní inhibiční účinky zabraňují letalitě nadměrným zánětem, ale zároveň zvyšují náchylnost k infekcím a rakovině. GC mohou také aktivovat imunitní systém. Cirkadiánní cyklus sekrece GC kontroluje denní oscilace distribuce a reakce T buněk, čímž podporuje udržování T buněk a efektivní imunitní ochranu před infekcí. Několik zpráv navíc ukázalo, že GR má potenciál posílit aktivity B buněk Th2, Th17 a imunoglobulinů. Stres má dva různé účinky na imunitní reakce: potlačení imunity způsobující úmrtnost na infekce a rakovinu a nadměrná imunitní aktivace k vyvolání chronického zánětu a autoimunitního onemocnění. Stresem indukované GC konzistentně silně potlačují imunitu zprostředkovanou buňkami a způsobují virovou infekci a vývoj nádoru. Mohou také posílit vývoj patogenních pomocných T buněk a způsobit poškození tkáně nervovým a střevním zánětem. Předchozí studie uvádějí pozitivní a negativní účinky GC na imunitní systém. Tyto protichůdné vlastnosti GC mohou regulovat imunitní rovnováhu mezi reakcí na antigeny a nadměrným zánětem v ustáleném stavu a stresových podmínkách.

Klíčová slova: CXCR4 Buněčně zprostředkovaná imunita Cirkadiánní rytmus Glukokortikoid Glukokortikoidní receptor IL-7R Stres Th17 buňka Th2 buňka.


Kapitola 43 - Imunitní systém

  • Vnikající mikrob musí proniknout do vnější bariéry tvořené kůží a sliznicemi, které pokrývají povrch a lemují otvory v těle zvířete.
  • Pokud se to podaří, patogen narazí na druhou linii nespecifické obrany, vrozených buněčných a chemických mechanismů, které se brání proti útočící cizí buňce.

Kůže a sliznice tvoří bariéru první linie infekce.

  • Neporušená kůže je bariérou, kterou bakterie nebo viry běžně nemohou proniknout, ačkoli jejich průchod může umožnit i nepatrné odření.
  • Stejně tak sliznice, které lemují trávicí, dýchací a urogenitální trakt, brání vstupu potenciálně škodlivých mikrobů.
    • Buňky těchto sliznic produkují hlen, viskózní tekutinu, která zachycuje mikroby a další částice.
    • V průdušnici řasnaté epiteliální buňky smýkají se zachycenými mikroby hlen a brání jim ve vstupu do plic.
    • U lidí například sekrety z mazových a potních žláz dodávají pokožce pH v rozmezí od 3 do 5, které je dostatečně kyselé, aby se zabránilo kolonizaci mnoha mikroby.
    • Mikrobiální kolonizace je také inhibována promývacím působením slin, slz a slizničních sekrecí, které nepřetržitě omývají obnažený epitel.
      • Všechny tyto sekrety obsahují antimikrobiální proteiny.
      • Jeden z nich, enzym lysozym, tráví buněčné stěny mnoha bakterií a ničí je.
      • Kyselina zničí mnoho mikrobů, než se dostanou do střevního traktu.
      • Jedna výjimka, virus hepatitidy A, může přežít kyselost žaludku a získat přístup do těla trávicím traktem.

      Fagocytární buňky a antimikrobiální proteiny fungují na počátku infekce.

      • Mikrobi, kteří pronikají do první obranné linie, čelí druhé obranné linii, která závisí hlavně na fagocytóze, požití invazních organismů určitými typy bílých krvinek.
      • Funkce fagocytů je úzce spojena s účinnou zánětlivou reakcí a také s určitými antimikrobiálními proteiny.
      • Fagocyty se ke své kořisti připojují prostřednictvím povrchových receptorů nacházejících se na mikrobech, ale ne v normálních tělesných buňkách.
      • Po připojení k mikrobu jej pohltí fagocyt a vytvoří vakuolu, která se spojí s lysozomem.
        • Mikroby jsou v lysozomech zničeny dvěma způsoby.
          • Lysozomy obsahují oxid dusnatý a další toxické formy kyslíku, které působí jako silná antimikrobiální činidla.
          • Lysozymy a další enzymy degradují mitochondriální složky.
          • Vnější pouzdro některých bakteriálních buněk skrývá své povrchové polysacharidy a brání tomu, aby se k nim fagocyty přichytily.
          • Jiné bakterie jsou pohlceny fagocyty, ale odolávají trávení, růstu a reprodukci v buňkách.
          • Buňky poškozené invazními mikroby uvolňují chemické signály, které přitahují neutrofily z krve.
          • Neutrofily vstupují do infikované tkáně, pohlcují a ničí tam mikroby.
          • Neutrofily mají tendenci se samy ničit, protože ničí cizí útočníky, a jejich průměrná délka života je jen několik dní.
          • Po několika hodinách v krvi migrují do tkání a vyvíjejí se do makrofágů, což jsou velké fagocyty s dlouhou životností.
          • Některé makrofágy migrují po celém těle, zatímco jiné se trvale nacházejí v určitých tkáních, včetně plic, jater, ledvin, pojivových tkání, mozku a zejména v lymfatických uzlinách a slezině.
          • Mikrobi, kteří vstupují do krve, se zachytí ve slezině, zatímco mikrobi v intersticiální tekutině proudí do lymfy a jsou zachyceni v lymfatických uzlinách.
          • V obou lokalitách se mikrobi brzy setkají s rezidentními makrofágy.
          • Eosinofily se postaví proti vnější stěně parazita a vypouštějí destruktivní enzymy z cytoplazmatických granulí.
          • In addition to lysozyme, other antimicrobial agents include about 30 serum proteins, known collectively as the complement system.
            • Substances on the surface of many microbes can trigger a cascade of steps that activate the complement system, leading to lysis of microbes.
            • These proteins are secreted by virus-infected body cells and induce uninfected neighboring cells to produce substances that inhibit viral reproduction.
            • Interferon limits cell-to-cell spread of viruses, helping to control viral infection.
            • Because they are nonspecific, interferons produced in response to one virus may confer short-term resistance to unrelated viruses.
            • One type of interferon activates phagocytes.
            • Interferons can be produced by recombinant DNA technology and are being tested for the treatment of viral infections and cancer.
            • When injured, mast cells release their histamine.
            • Histamine triggers both dilation and increased permeability of nearby capillaries.
            • Leukocytes and damaged tissue cells also discharge prostaglandins and other substances that promote blood flow to the site of injury.
            • Increased local blood supply leads to the characteristic swelling, redness, and heat of inflammation.
            • Blood-engorged leak fluid into neighboring tissue, causing swelling.
            • First, they aid in delivering clotting elements to the injured area.
              • Clotting marks the beginning of the repair process and helps block the spread of microbes elsewhere.
              • Phagocyte migration usually begins within an hour after injury.
              • Injured cells secrete chemicals that stimulate the release of additional neutrophils from the bone marrow.
              • In a severe infection, the number of white blood cells may increase significantly within hours of the initial inflammation.
              • Another systemic response to infection is fever, which may occur when substances released by activated macrophages set the body’s thermostat at a higher temperature.
                • Moderate fever may facilitate phagocytosis and hasten tissue repair.
                • Characterized by high fever and low blood pressure, septic shock is the most common cause of death in U.S. critical care units.
                • Clearly, while local inflammation is an essential step toward healing, widespread inflammation can be devastating.
                • They also attack abnormal body cells that could become cancerous.
                • NK cells attach to a target cell and release chemicals that bring about apoptosis, or programmed cell death.

                Invertebrates also have highly effective innate defenses.

                • Insect hemolymph contains circulating cells called hemocytes.
                  • Some hemocytes can phagocytose microbes, while others can form a cellular capsule around large parasites.
                  • Other hemocytes secrete antimicrobial peptides that bind to and destroy pathogens.
                  • Sponge cells can distinguish self from nonself cells.
                  • Phagocytic cells of earthworms show immunological memory, responding more quickly to a particular foreign tissue the second time it is encountered.

                  Concept 43.2 In acquired immunity, lymphocytes provide specific defenses against infection

                  • While microorganisms are under assault by phagocytic cells, the inflammatory response, and antimicrobial proteins, they inevitably encounter lymphocytes, the key cells of acquired immunity, the body’s second major kind of defense.
                  • As macrophages and dendritic cells phagocytose microbes, they secrete certain cytokines that help activate lymphocytes and other cells of the immune system.
                    • Thus the innate and acquired defenses interact and cooperate with each other.
                    • Most antigens are large molecules such as proteins or polysaccharides.
                    • Most are cell-associated molecules that protrude from the surface of pathogens or transplanted cells.
                    • A lymphocyte actually recognizes and binds to a small portion of an antigen called an epitope.

                    Lymphocytes provide the specificity and diversity of the immune system.

                    • The vertebrate body is populated by two main types of lymphocytes: B lymphocytes (B cells) and T lymphocytes (T cells).
                      • Both types of lymphocytes circulate throughout the blood and lymph and are concentrated in the spleen, lymph nodes, and other lymphatic tissue.
                      • A single B or T cell bears about 100,000 identical antigen receptors.
                      • A region in the tail portion of the molecule, the transmembrane region, anchors the receptor in the cell’s plasma membrane.
                      • A short region at the end of the tail extends into the cytoplasm.
                      • B cell receptors are often called membrane antibodies or membrane immunoglobulins.
                      • Depending on their source, peptide antigens are handled by a different class of MHC molecule and recognized by a particular subgroup of T cells.
                        • Class I MHC molecules, found on almost all nucleated cells of the body, bind peptides derived from foreign antigens that have been synthesized within the cell.
                          • ? Any body cell that becomes infected or cancerous can display such peptide antigens by virtue of its class I MHC molecules.
                          • ? Class I MHC molecules displaying bound peptide antigens are recognized by a subgroup of T cells called cytotoxic T cells.
                          • In these cells, class II MHC molecules bind peptides derived from foreign materials that have been internalized and fragmented by phagocytosis.
                          • As a result of the large number of different alleles in the human population, most of us are heterozygous for every one of our MHC genes.
                          • Moreover, it is unlikely that any two people, except identical twins, will have exactly the same set of MHC molecules.
                          • The MHC provides a biochemical fingerprint virtually unique to each individual that marks body cells as “self.”

                          Lymphocyte development gives rise to an immune system that distinguishes self from nonself.

                          • Lymphocytes, like all blood cells, originate from pluripotent stem cells in the bone marrow or liver of a developing fetus.
                          • Early lymphocytes are all alike, but they later develop into T cells or B cells, depending on where they continue their maturation.
                          • Lymphocytes that migrate from the bone marrow to the thymus develop into T cells.
                          • Lymphocytes that remain in the bone marrow and continue their maturation there become B cells.
                          • There are three key events in the life of a lymphocyte.
                            • The first two events take place as a lymphocyte matures, before it has contact with any antigen.
                            • The third event occurs when a mature lymphocyte encounters and binds a specific antigen, leading to its activation, proliferation, and differentiation—a process called clonal selection.
                            • The variability of these regions is enormous.
                            • Each person has as many as a million different B cells and 10 million different T cells, each with a specific antigen-binding ability.
                            • These genes consist of numerous coding gene segments that undergo random, permanent rearrangement, forming functional genes that can be expressed as receptor chains.
                            • Genes for the light chain of the B cell receptor and for the alpha and beta chains of the T cell receptor undergo similar rearrangements, but we will consider only the gene coding for the light chain of the B cell receptor.
                            • The immunoglobulin light-chain gene contains a series of 40 variable (V) gene segments separated by a long stretch of DNA from 5 joining (J) gene segments.
                            • Beyond the J gene segments is an intron, followed by a single exon that codes for the constant region of the light chain.
                            • In this state, the light-chain gene is not functional.
                            • However, early in B cell development, a set of enzymes called recombinase link one V gene segment to one J gene segment, forming a single exon that is part V and part J.
                              • Recombinase acts randomly and can link any one of 40 V gene segments to any one of 5 J gene segments.
                              • For the light-chain gene, there are 200 possible gene products (20 V × 5 J).
                              • Once V-J rearrangement has occurred, the gene is transcribed and translated into a light chain with a variable and constant region. The light chains combine randomly with the heavy chains that are similarly produced.
                              • Failure to do this can lead to autoimmune diseases such as multiple sclerosis.

                              Antigens interact with specific lymphocytes, inducing immune responses and immunological memory.

                              • Although it encounters a large repertoire of B cells and T cells, a microorganism interacts only with lymphocytes bearing receptors specific for its various antigenic molecules.
                              • A lymphocyte is “selected” when it encounters a microbe with epitopes matching its receptors.
                                • Selection activates the lymphocyte, stimulating it to divide and differentiate, and eventually to produce two clones of cells.
                                • One clone consists of a large number of effector cells, short-lived cells that combat the same antigen.
                                • The other clone consists of memory cells, long-lived cells bearing receptors for the same antigen.
                                • Each antigen, by binding selectively to specific receptors, activates a tiny fraction of cells from the body’s diverse pool of lymphocytes.
                                • This relatively small number of selected cells gives rise to clones of thousands of cells, all specific for and dedicated to eliminating that antigen.
                                • About 10 to 17 days are required from the initial exposure for the maximum effector cell response.
                                • During this period, selected B cells and T cells generate antibody-producing effector B cells called plasma cells, and effector T cells, respectively.
                                • While this response is developing, a stricken individual may become ill, but symptoms of the illness diminish and disappear as antibodies and effector T cells clear the antigen from the body.
                                • This response is faster (only 2 to 7 days), of greater magnitude, and more prolonged.
                                • In addition, the antibodies produced in the secondary response tend to have greater affinity for the antigen than those secreted in the primary response.
                                • The immune system’s capacity to generate secondary immune responses is called immunological memory, based not only on effector cells, but also on clones of long-lived T and B memory cells.
                                  • These memory cells proliferate and differentiate rapidly when they later contact the same antigen.

                                  Concept 43.3 Humoral and cell-mediated immunity defend against different types of threats

                                  • The immune system can mount two types of responses to antigens: a humoral response and a cell-mediated response.
                                    • Humoral immunity involves B cell activation and clonal selection and results in the production of antibodies that circulate in the blood plasma and lymph.
                                      • Circulating antibodies defend mainly against free bacteria, toxins, and viruses in the body fluids.

                                      Helper T lymphocytes function in both humoral and cell-mediated immunity.

                                      • When a helper T cell recognizes a class II MHC molecule-antigen complex on an antigen-presenting cell, the helper T cell proliferates and differentiates into a clone of activated helper T cells and memory helper T cells.
                                      • A surface protein called CD4 binds the side of the class II MHC molecule.
                                      • This interaction helps keep the helper T cell and the antigen-presenting cell joined while activation of the helper T cell proceeds.
                                      • Activated helper T cells secrete several different cytokines that stimulate other lymphocytes, thereby promoting cell-mediated and humoral responses.
                                      • Dendritic cells are important in triggering a primary immune response.
                                        • They capture antigens, migrate to the lymphoid tissues, and present antigens, via class II MHC molecules, to helper T cells.

                                        In the cell-mediated response, cytotoxic T cells counter intracellular pathogens.

                                        • Antigen-activated cytotoxic T lymphocytes kill cancer cells and cells infected by viruses and other intracellular pathogens.
                                        • Fragments of nonself proteins synthesized in such target cells associate with class I MHC molecules and are displayed on the cell surface, where they can be recognized by cytotoxic T cells.
                                          • This interaction is greatly enhanced by the T surface protein CD8 that helps keep the cells together while the cytotoxic T cell is activated.
                                          • The death of the infected cell not only deprives the pathogen of a place to reproduce, but also exposes it to circulating antibodies, which mark it for disposal.
                                          • Once activated, cytotoxic T cells kill other cells infected with the same pathogen.
                                          • Because tumor cells carry distinctive molecules not found on normal cells, they are identified as foreign by the immune system.
                                          • Class I MHC molecules on a tumor cell present fragments of tumor antigens to cytotoxic T cells.
                                          • Interestingly, certain cancers and viruses actively reduce the amount of class I MHC protein on affected cells so that they escape detection by cytotoxic T cells.
                                          • The body has a backup defense in the form of natural killer cells, part of the nonspecific defenses, which lyse virus-infected and cancer cells.

                                          In the humoral response, B cells make antibodies against extracellular pathogens.

                                          • Antigens that elicit a humoral immune response are typically proteins and polysaccharides present on the surface of bacteria or transplanted tissue.
                                          • The activation of B cells is aided by cytokines secreted by helper T cells activated by the same antigen.
                                            • These B cells proliferate and differentiate into a clone of antibody-secreting plasma cells and a clone of memory B cells.
                                            • These include the polysaccharides of many bacterial capsules and the proteins of the bacterial flagella.
                                            • These antigens bind simultaneously to a number of membrane antibodies on the B cell surface.
                                            • This stimulates the B cell to generate antibody-secreting plasma cells without the help of cytokines.
                                            • While this response is an important defense against many bacteria, it generates a weaker response than T-dependent antigens and generates no memory cells.
                                            • Each plasma cell is estimated to secrete about 2,000 antibody molecules per second over the cell’s 4- to 5-day life span.
                                            • A secreted antibody has the same general Y-shaped structure as a B cell receptor, but lacks a transmembrane region that would anchor it to a plasma membrane.
                                            • In addition, for some humans, the proteins of foreign substances such as pollen or bee venom act as antigens that induce an allergic, or hypersensitive, humoral response.
                                            • Two classes exist primarily as polymers of the basic antibody molecule: IgM as a pentamer and IgA as a dimmer.
                                            • The other three classes—IgG, IgE, and IgD—exist exclusively as monomers,
                                            • Some antibody tools are polyclonal, the products of many different clones of B cells, each specific for a different epitope.
                                            • Others are monoclonal, prepared from a single clone of B cells grown in culture.
                                              • These cells produce monoclonal antibodies, specific for the same epitope on an antigen.
                                              • These have been used to tag specific molecules.
                                              • For example, toxin-linked antibodies search and destroy tumor cells.
                                              • In viral neutralization, antibodies bind to proteins on the surface of a virus, blocking the virus’s ability to infect a host cell.
                                              • In opsonization, the bound antibodies enhance macrophage attachment to and phagocytosis of the microbes. Neither the B cell receptor for an antigen nor the secreted antibody actually binds to an entire antigen molecule.
                                              • Agglutination is possible because each antibody molecule has at least two antigen-binding sites.
                                              • IgM can link together five or more viruses or bacteria.
                                              • These large complexes are readily phagocytosed by macrophages.
                                              • The first complement component links two bound antibodies and is activated, initiating the cascade.
                                                • Ultimately, complement proteins generate a membrane attack complex (MAC), which forms a pore in the bacterial membrane, resulting in cell lysis.

                                                Immunity can be achieved naturally or artificially.

                                                • Immunity conferred by recovering from an infectious disease such as chicken pox is called active immunity because it depends on the response of the infected person’s own immune system.
                                                  • Active immunity can be acquired naturally or artificially, by immunization, also known as vaccination.
                                                  • Vaccines include inactivated bacterial toxins, killed microbes, parts of microbes, viable but weakened microbes, and even genes encoding microbial proteins.
                                                  • These agents can act as antigens, stimulating an immune response and, more important, producing immunological memory.
                                                  • Routine immunization of infants and children has dramatically reduced the incidence of infectious diseases such as measles and whooping cough, and has led to the eradication of smallpox, a viral disease.
                                                  • Unfortunately, not all infectious agents are easily managed by vaccination.
                                                    • For example, the emergence of new strains of pathogens with slightly altered surface antigens complicates development of vaccines against some microbes, such as the parasite that causes malaria.
                                                    • This occurs naturally when IgG antibodies of a pregnant woman cross the placenta to her fetus.
                                                    • In addition, IgA antibodies are passed from mother to nursing infant in breast milk.
                                                    • Passive immunity persists as long as these antibodies last, a few weeks to a few months.
                                                      • This protects the infant from infections until the baby’s own immune system has matured.
                                                      • This confers short-term, but immediate, protection against that disease.
                                                      • For example, a person bitten by a rabid animal may be injected with antibodies against rabies virus because rabies may progress rapidly, and the response to an active immunization could take too long to save the life of the victim.
                                                        • Most people infected with rabies virus are given both passive immunizations (the immediate defense) and active immunizations (a longer-term defense).

                                                        Concept 43.4 The immune system’s ability to distinguish self from nonself limits tissue transplantation

                                                        • In addition to attacking pathogens, the immune system will also attack cells from other individuals.
                                                          • For example, a skin graft from one person to a nonidentical individual will look healthy for a day or two, but it will then be destroyed by immune responses.
                                                          • Interestingly, a pregnant woman does not reject the fetus as a foreign body. Apparently, the structure of the placenta is the key to this acceptance.
                                                          • In the ABO blood groups, an individual with type A blood has A antigens on the surface of red blood cells.
                                                            • This is not recognized as an antigen by the “owner,” but it can be identified as foreign if placed in the body of another individual.
                                                            • These antibodies arise in response to bacteria (normal flora) that have epitopes very similar to blood group antigens.
                                                            • Thus, an individual with type A blood does not make antibodies to A-like bacterial epitopes—these are considered self—but that person does make antibodies to B-like bacterial epitopes.
                                                            • If a person with type A blood receives a transfusion of type B blood, the preexisting anti-B antibodies will induce an immediate and devastating transfusion reaction.
                                                            • Each response is like a primary response, and it generates IgM anti-blood-group antibodies, not IgG.
                                                            • This is fortunate, because IgM antibodies do not cross the placenta, where they may harm a developing fetus with a blood type different from its mother’s.
                                                            • This situation arises when a mother that is Rh-negative (lacks the Rh factor) has a fetus that is Rh-positive, having inherited the factor from the father.
                                                            • If small amounts of fetal blood cross the placenta late in pregnancy or during delivery, the mother mounts a humoral response against the Rh factor.
                                                            • The danger occurs in subsequent Rh-positive pregnancies, when the mother’s Rh-specific memory B cells produce IgG antibodies that can cross the placenta and destroy the red blood cells of the fetus.
                                                            • She is, in effect, passively immunized (artificially) to eliminate the Rh antigen before her own immune system responds and generates immunological memory against the Rh factor, endangering her future Rh-positive babies.
                                                            • Because MHC creates a unique protein fingerprint for each individual, foreign MHC molecules are antigenic, inducing immune responses against the donated tissue or organ.
                                                            • To minimize rejection, attempts are made to match MHC of tissue donor and recipient as closely as possible.
                                                              • In the absence of identical twins, siblings usually provide the closest tissue-type match.
                                                              • However, this strategy leaves the recipient more susceptible to infection and cancer during the course of treatment.
                                                              • More selective drugs, which suppress helper T cell activation without crippling nonspecific defense or T-independent humoral responses, have greatly improved the success of organ transplants.
                                                              • Bone marrow transplants are used to treat leukemia and other cancers as well as various hematological diseases.
                                                              • Prior to the transplant, the recipient is typically treated with irradiation to eliminate the recipient’s immune system, eliminating all abnormal cells and leaving little chance of graft rejection.
                                                              • However, the donated marrow, containing lymphocytes, may react against the recipient, producing graft versus host reaction, unless well matched.

                                                              Concept 43.5 Exaggerated, self-directed, or diminished immune responses can cause disease

                                                              • Malfunctions of the immune system can produce effects ranging from the minor inconvenience of some allergies to the serious and often fatal consequences of certain autoimmune and immunodeficiency diseases.
                                                              • Allergies are hypersensitive (exaggerated) responses to certain environmental antigens, called allergens.
                                                                • One hypothesis to explain the origin of allergies is that they are evolutionary remnants of the immune system’s response to parasitic worms.
                                                                • The humoral mechanism that combats worms is similar to the allergic response that causes such disorders as hay fever and allergic asthma.
                                                                • Hay fever, for example, occurs when plasma cells secrete IgE specific for pollen allergens.
                                                                • Some IgE antibodies attach by their tails to mast cells present in connective tissue, without binding to the pollen.
                                                                • Later, when pollen grains enter the body, they attach to the antigen-binding sites of mast cell-associated IgE, cross-linking adjacent antibody molecules.
                                                                • These inflammatory events lead to typical allergy symptoms: sneezing, runny nose, tearing eyes, and smooth muscle contractions that can result in breathing difficulty.
                                                                • Antihistamines diminish allergy symptoms by blocking receptors for histamine.
                                                                • Anaphylactic shock results when widespread mast cell degranulation triggers abrupt dilation of peripheral blood vessels, causing a precipitous drop in blood pressure.
                                                                  • Death may occur within minutes.
                                                                  • In systemic lupus erythematosus (lupus), the immune system generates antibodies against various self-molecules, including histones and DNA released by the normal breakdown of body cells.
                                                                    • Lupus is characterized by skin rashes, fever, arthritis, and kidney dysfunction.
                                                                    • In MS, T cells reactive against myelin infiltrate the central nervous system and destroy the myelin sheath that surrounds some neurons.
                                                                    • People with MS experience a number of serious neurological abnormalities.
                                                                    • It was thought that people with autoimmune diseases had self-reactive lymphocytes that escaped elimination during their development.
                                                                    • We now know that healthy people also have lymphocytes with the capacity to react against self, but these cells are inhibited from inducing an autoimmune reaction by several regulatory mechanisms.
                                                                    • Autoimmune disease likely arises from some failure in immune regulation, perhaps linked with particular MHC alleles.
                                                                    • For individuals with this disease, long-term survival requires a bone marrow transplant that will continue to supply functional lymphocytes.
                                                                    • Several gene therapy approaches are in clinical trials to attempt to reverse SCID.
                                                                    • Recent successes include a child with SCID who received gene therapy in 2002 when she was 2 years old. In 2004, her T cells and B cells were still functioning normally.
                                                                    • For example, certain cancers suppress the immune system. An example is Hodgkin’s disease, which damages the lymphatic system.
                                                                    • For example, hormones secreted by the adrenal glands during stress affect the number of white blood cells and may suppress the immune system in other ways.
                                                                    • Similarly, some neurotransmitters secreted when we are relaxed and happy may enhance immunity.
                                                                    • Physiological evidence also points to an immune system–nervous system link based on the presence of neurotransmitter receptors on the surfaces of lymphocytes and a network of nerve fibers that penetrates deep into the thymus.

                                                                    AIDS is an immunodeficiency disease caused by a virus.

                                                                    • In 1981, increased rates of two rare diseases, Kaposi’s sarcoma, a cancer of the skin and blood vessels, and pneumonia caused by the protozoan Pneumocystis carinii, were the first signals to the medical community of a new threat to humans, later known as acquired immunodeficiency syndrome, or AIDS.
                                                                      • Both conditions were previously known to occur mainly in severely immunosuppressed individuals.
                                                                      • People with AIDS are susceptible to opportunistic diseases.
                                                                      • Because AIDS arises from the loss of helper T cells, both humoral and cell-mediated immune responses are impaired.
                                                                      • The main receptor for HIV on helper T cells is the cell’s CD4 molecule.
                                                                      • In addition to CD4, HIV requires a second cell-surface protein, a coreceptor.
                                                                      • However, these drugs are very expensive and not available to all infected people, especially in developing countries.
                                                                      • In addition, the mutational changes that occur with each round of virus reproduction can generate drug-resistant strains of HIV.
                                                                      • Transmission of HIV requires the transfer of body fluids containing infected cells, such as semen or blood, from person to person.
                                                                      • In December 2003, the Joint UN Program on AIDS estimated that 40 million people worldwide are living with HIV/AIDS. The best approach for slowing the spread of HIV is to educate people about the practices that lead to transmission, such as using dirty needles or having unprotected intercourse.

                                                                      Lecture Outline for Campbell/Reece Biology, 7th Edition, © Pearson Education, Inc. 43-9


                                                                      Cell-Mediated Immunity

                                                                      Many states in the United States require that professors and teachers (among others) be checked periodically for tuberculosis. This chronic disease, caused by Mycobacterium tuberculosis, evokes an immune response that, unfortunately, does not cure the patient, but does provide an inexpensive test for the disease called the tuberculin test (or Mantoux test).

                                                                      A tiny amount of protein, extracted from the bacteria, is injected into the skin. If the subject is currently infected, or has ever been infected, with the bacteria, a positive test results. In 24 hours or so, a hard, red nodule develops at the site of the injection. This nodule is densely packed with lymphocytes and macrophages.

                                                                      (In Europe, most people produce a positive tuberculin reaction, not because they have had the infection, but because earlier they had been vaccinated against tuberculosis with a preparation of a related (but harmless) bacterium called BCG.)

                                                                      The response to tuberculin is called "delayed" because of the time it takes to occur (in contrast to the "immediate" responses characteristic of many antibody-mediated sensitivities like an allergic response to a bee sting).

                                                                      DTH is a cell-mediated response (in fact, anti-tuberculin antibodies are rarely found in tuberculin-positive people). The T cells responsible for DTH are members of the CD4 + subset.

                                                                      Contact Sensitivity

                                                                      Many people develop rashes on their skin following contact with certain chemicals. Nickel, certain dyes, and the active ingredient of the poison ivy plant are common examples.

                                                                      The response takes some 24 hours to occur, and like DTH, is triggered by CD4 + T cells.

                                                                      The actual antigen is probably created by the binding of the chemical to proteins in the skin. After the antigen is engulfed by dendritic cells in the skin, they migrate to nearby lymph nodes where they present fragments of the antigen to CD4 + T cells .

                                                                      The activated T cells migrate from the lymph nodes to the skin (link to a description of how they do this) to elicit the inflammatory response.

                                                                      Killing intracellular parasites

                                                                      Some human pathogens avoid exposure to antibodies by taking up residence within cells. These include all viruses (discussed in the next section), and some bacteria such as

                                                                      • the bacterium that causes Legionnaires's disease
                                                                      • Listeria monocytogenes, that humans sometimes acquire from contaminated food, and

                                                                      These microorganisms are engulfed by phagocytic cells, like macrophages, but evade the normal intracellular mechanisms that should destroy them.

                                                                      However, the macrophages can present fragments of antigens derived from these parasites. These are displayed in the class II histocompatibility molecules of the macrophages. CD4 + T cells responding to these epitopes release lymphokines that stimulate the macrophages sufficiently that they can now begin to destroy the organisms.

                                                                      Anti-Viral Immunity

                                                                      Any cell in the body is a potential target for one kind of virus or another. However, all cells express class I histocompatibility molecules at their surface. These can display antigenic fragments of viral components. CD8 + T cells that can bind to these epitopes can then destroy the cell (often before it can release a fresh crop of viruses to spread the infection).

                                                                      Graft Rejection

                                                                      Grafts of a kidney, heart, lung, liver, etc. from one human to another always (unless donated by an identical twin) are seen by the recipient's immune system as antigenic and elicit an immune response. If unchecked, this response will eventually lead to destruction of the graft. Both CD4 + and CD8 + T cells participate in graft rejection. They are responding to differences between donor and host of their class II and class I histocompatibility molecules (respectively).

                                                                      Nude mice are homozygous for a gene that is essential for the development of a thymus. Lacking a thymus they cannot produce T cells and hence are unable to reject grafts. Link to a view of nude mice carrying various skin grafts without rejecting them.

                                                                      Onemocnění štěpu proti hostiteli

                                                                      Grafts of bone marrow are used to provide, or restore, a source of blood cells for the recipient.

                                                                      For example, a number of different cancers are treated so vigorously &mdash by radiation and cytotoxic chemicals &mdash that the patient's bone marrow is destroyed in the process. Grafts of bone marrow can restore the patient. Sometimes the patient's own bone marrow &mdash stored earlier and, if needed, treated to remove any cancer cells &mdash is used.

                                                                      Sometimes the marrow must come from another person. In this case, there is no danger of rejecting the graft because the recipient has no functioning immune system. However, if there are any histocompatibility differences between donor and recipient (and there always are some, unless the patient's own marrow is used or that of an identical twin), then the T cells of the donor will mount an immune response against the tissues of the recipient. Fortunately, graft-versus-host disease can usually be controlled with immunosuppressive drugs.


                                                                      Immune System Responses

                                                                      There are two systems of immunity in mammals, cell-mediated immune response and humoral immune response. Both use lymphocytes produced from stem cells in the bone marrow.

                                                                      – Humoral immune response

                                                                      • Uses B-lymphocytes produced in the bone marrow, where they also mature.
                                                                      • There are many different types of B-lymphocytes.
                                                                      • When an foreign antigen enters the blood it combines with a few B-lymphocytes which then divide rapidly through mitosis forming a clone of plasma cells. These then produce mainly antibodies but also memory cells. The memory cells can live for large periods of time, sometime even for life.

                                                                      – Cell-mediated immune response

                                                                      • Uses T-lymphocytes which are produced in the bone marrow and mature in the thymus gland.
                                                                      • Once matured T-lymphocytes circulate the body in the blood until it meets an antigen it has the receptor site for. It is then stimulated to divide by mitosis many times forming clones.
                                                                      • Three types of T-lymphocyte:
                                                                        • Killer cells – cause lysis of target cells, will destroy virus infected or cancer cells.
                                                                        • Helper cells – activate B-lymphocytes to produce antibodies.
                                                                        • Suppressor cells – turn off immune response, e.g. turning off antibody production.

                                                                        Content: Humoral Vs Cell-Mediated Immunity

                                                                        Comparison Chart

                                                                        Definition of Humoral Immunity

                                                                        Humoral immune response or antibody-mediated response is associated with the B cells, where the role of these cells (B cells) is to identify the antigens or any foreign particle that are present in the circulation in blood or lymph. This immune response is also assisted with helper T cells which along with the B cells get differentiated into plasma B cells that can produce antibodies.

                                                                        As soon as B cells produce antibodies, they will bind to an antigen neutralize them and causes phagocytosis or cell lysis (destruction of the cells). The antigen is the foreign particle, which is usually a carbohydrate or a protein that triggers an immune response, but above that our body has tremendous capability to identify the antigens.

                                                                        Any kind exposure of antigens leads to the development of secondary immunological response which increases the level of the immune response. The immunoglobulins or antibodies mediate the humoral immunity, these are a particular group of proteins produced by the B-lymphocytes.

                                                                        This following points can explain the eventual process:

                                                                        • Antigens triggers to the body.
                                                                        • Antigens bind to the B cells present in the blood circulation.
                                                                        • Helper T cells or Interleukins assist the B cells and initiate B cell proliferation which activates plasma B cells.
                                                                        • Plasma cells carry antibodies which are antigen-specific and has specific binding receptors of the activated B cells.
                                                                        • These antibodies travel throughout the body and bind to the antigens.
                                                                        • The B cells after destroying the antigens, produce memory cells which in turn provide future immunity when the same antigen triggers the body again.

                                                                        Definition of Cell-Mediated Immunity

                                                                        T lymphocytes assist the Cell-mediated immunity or cellular immunity. In this type, cytokines have released that help to activate the T cells which further destroys the infected cell. Likewise the B cells, T cells originate in bone marrow but matures in the thymus and later gets circulate in the bloodstream and lymphoid tissue.

                                                                        The antigen present on the surface of the antigen-presenting cells (APCs) with the abnormal Major Histocompatibility Complex (MHC) bílkoviny. Abnormal or aberrant MHC molecules are formed from the antigens which have been destroyed or broken down or from any infected virus (exogenous antigens) or the from tumour cells that are actively producing foreign proteins (endogenous antigens).

                                                                        Now helper T-cells release the cytokines, that will activate the T cells, which will recognize the aberrant MHC-antigen complex and will bind to it and differentiate into cytotoxic T cell. After this cell will undergo lysis (cell destruction).

                                                                        This following points can explain the eventual process:

                                                                        • Antigen-presenting cells (APCs) will display the antigens present on its surface and binds to T cells.
                                                                        • Interleukins (secreted by helper T cells) facilitates the activation of T cells.
                                                                        • Along with the MHC-I and the endogenous antigens, the T cells proliferate and produce the cytotoxic T cells.
                                                                        • The T cells destroy the infected cells exhibiting antigens.
                                                                        • In case of exogenous antigens and MHC-II displayed on the plasma membrane together, the T cells trigger to proliferate helper T cells which release interleukins and cytokines and also arouse the B cells to produce antibodies against them. This process is also supported by the natural killer cells (NK) and macrophages, which destroys the antigens.

                                                                        7 COMMENTS AND CONCLUSION

                                                                        Understanding penicillin hypersensitivity has proven to be extremely complex, involving both humoral and cellular immune components. Whilst testing for penicillin-specific IgE in patients is relatively straightforward evaluating if an individual might experience a T cell–mediated response is complicated and requires more detailed investigation. Although the dominant T-cell subsets in various penicillin-induced DHRs can be defined, the underlying causes of these reactions and the molecular targets are yet to be fully explained. Furthermore, not all of these reactions are persistent, and patients can be de-labelled as allergic to penicillin. 148 Hence, prediction of who may experience a penicillin-induced DHR, and if so, in what form, remains clinically obscure. As the formation of penicillin-haptenated proteins can occur either intracellularly or extracellularly, there is potential to invoke activation of different T-cell subsets that paint distinct clinical pictures. Whilst the breadth of potential haptenation sites in the human proteome may generate a diverse range of neopeptides enabling these reactions across HLA backgrounds. Thus, the question may be—“why don't more people experience these reactions?” Whether dampening of responses by regulatory T cells 40, 149 or biases towards particular TCR sequences 150, 151 shape reaction susceptibility, as suggested in adverse responses to other drugs, is worthy of further investigation. Understanding these factors and defining the precise targets of penicillin-responsive T cells represent the next hurdles to unravelling the mechanisms of these complex reactions.