Informace

14.1: Architektura imunitního systému - biologie


Učební cíle

  • Definujte paměť, primární odpověď, sekundární odpověď a specifičnost
  • Rozlišujte mezi humorální a buněčnou imunitou
  • Rozlišujte mezi antigeny, epitopy a hapteny
  • Identifikujte buňky, které exprimují molekuly MHC I a/nebo MHC II, a popište struktury a buněčné umístění molekul MHC I a MHC II
  • Identifikujte buňky, které jsou buňkami prezentujícími antigen
  • Popište proces zpracování antigenu a prezentace s MHC I a MHC II
  • Popište strukturu a funkci protilátek a rozlišujte různé třídy protilátek

Klinické zaměření: část 1

Roční Olivii, roční dítě, přivedou na pohotovost její rodiče, kteří hlásí její příznaky: nadměrný pláč, podrážděnost, citlivost na světlo, neobvyklá letargie a zvracení. Lékař cítí zduřelé lymfatické uzliny v Oliviině krku a podpaží. Kromě toho je oblast břicha nad slezinou oteklá a citlivá.

Cvičení ( PageIndex {1} )

  1. Co tyto příznaky naznačují?
  2. Jaké testy lze objednat k pokusu o diagnostiku problému?

Specifičnost a paměť

Adaptivní imunita je definována dvěma důležitými charakteristikami: specificitou a pamětí. Specifičnost se týká schopnosti adaptivního imunitního systému zaměřit se na konkrétní patogeny a paměť se týká jeho schopnosti rychle reagovat na patogeny, kterým byl dříve vystaven. Například, když se jedinec zotaví z neštovic, tělo vyvine a Paměť infekce, která bude konkrétně chraňte jej před původcem, virem varicella-zoster, pokud bude viru znovu vystaven později.

Specifičnosti a paměti je dosaženo v podstatě naprogramováním určitých buněk zapojených do imunitní odpovědi tak, aby rychle reagovaly na následné expozice patogenu. K tomuto programování dochází v důsledku první expozice patogenu nebo vakcíně, která vyvolá primární reakci. Následné expozice mají za následek sekundární reakci, která je rychlejší a silnější díky paměti těla na první expozici (obrázek ( PageIndex {1} )). Tato sekundární reakce je však specifická pro příslušný patogen. Například expozice jednomu viru (např. Viru varicella-zoster) nezajistí ochranu proti jiným virovým onemocněním (např. Spalničkám, příušnicím nebo dětské obrně).

Adaptivní specifická imunita zahrnuje působení dvou odlišných typů buněk: B lymfocytů (B buňky) a T lymfocytů (T buňky). Ačkoli B buňky a T buňky pocházejí ze společné cesty diferenciace hematopoetických kmenových buněk, jejich místa zrání a jejich role v adaptivní imunitě jsou velmi odlišné.

B buňky dozrávají v kostní dřeni a jsou zodpovědné za produkci glykoproteinů nazývaných protilátky neboli imunoglobuliny. Protilátky se podílejí na obraně těla před patogeny a toxiny v extracelulárním prostředí. Mechanismy adaptivní specifické imunity, které zahrnují B buňky a produkci protilátek, se označují jako humorální imunita. Zrání T buněk probíhá v brzlíku. T buňky fungují jako centrální orchestrátor vrozených i adaptivních imunitních reakcí. Jsou také zodpovědné za destrukci buněk infikovaných intracelulárními patogeny. Cílení a destrukce intracelulárních patogenů T buňkami se nazývá imunita zprostředkovaná buňkami nebo buněčná imunita.

Cvičení ( PageIndex {2} )

  1. Uveďte dvě definující charakteristiky adaptivní imunity.
  2. Vysvětlete rozdíl mezi primární a sekundární imunitní odpovědí.
  3. Jak se liší humorální a buněčná imunita?

Antigeny

Aktivace adaptivní imunitní obrany je vyvolána patogenně specifickými molekulárními strukturami nazývanými antigeny. Antigeny jsou podobné molekulárním vzorcům spojeným s patogenem (PAMP); nicméně zatímco PAMP jsou molekulární struktury nacházející se na mnoha patogenech, antigeny jsou specifické pro specifický patogen. Například antigeny, které stimulují adaptivní imunitu vůči planým neštovicím, jsou jedinečné pro virus varicella-zoster, ale významně se liší od antigenů spojených s jinými virovými patogeny.

Termín antigen byl původně použit k popisu molekul, které stimulují produkci protilátek; ve skutečnosti tento termín pochází z kombinace slov protitělo a gena molekula, která stimuluje produkci protilátek, je údajně antigenní. Role antigenů však není omezena na humorální imunitu a produkci protilátek; antigeny také hrají zásadní roli při stimulaci buněčné imunity, a z tohoto důvodu jsou antigeny někdy přesněji označovány jako imunogeny. V tomto textu je však budeme obvykle označovat jako antigeny.

Patogeny mají různé struktury, které mohou obsahovat antigeny. Například antigeny z bakteriálních buněk mohou být spojeny s jejich kapslemi, buněčnými stěnami, fimbriemi, bičíky nebo pili. Bakteriální antigeny mohou být také spojeny s extracelulárními toxiny a enzymy, které vylučují. Viry mají řadu antigenů spojených s jejich kapsidy, obálkami a strukturami hrotů, které používají k přichycení k buňkám.

Antigeny mohou patřit do libovolného počtu molekulárních tříd, včetně sacharidů, lipidů, nukleových kyselin, proteinů a kombinací těchto molekul. Antigeny různých tříd se liší schopností stimulovat adaptivní imunitní obranu a také typem reakce, kterou stimulují (humorální nebo buněčná). Strukturální složitost antigenní molekuly je důležitým faktorem jejího antigenního potenciálu. Obecně jsou komplexnější molekuly účinnější jako antigeny. Například trojrozměrná komplexní struktura proteinů z nich činí nejúčinnější a nejsilnější antigeny, schopné stimulovat humorální i buněčnou imunitu. Pro srovnání, uhlohydráty mají méně složitou strukturu, a proto jsou méně účinné jako antigeny; mohou pouze stimulovat humorální imunitní obranu. Lipidy a nukleové kyseliny jsou nejméně antigenními molekulami a v některých případech se mohou stát antigenními pouze v kombinaci s proteiny nebo sacharidy za vzniku glykolipidů, lipoproteinů nebo nukleoproteinů.

Jedním z důvodů, proč je trojrozměrná složitost antigenů tak důležitá, je to, že protilátky a T buňky nerozpoznávají a interagují s celým antigenem, ale s menšími exponovanými oblastmi na povrchu antigenů nazývaných epitopy. Jeden antigen může mít několik různých epitopů (obrázek ( PageIndex {2} )) a různé protilátky se mohou vázat na různé epitopy na stejném antigenu (obrázek ( PageIndex {3} )). Například bakteriální bičík je velká, komplexní proteinová struktura, která může mít stovky nebo dokonce tisíce epitopů s unikátními trojrozměrnými strukturami. Bičíky z různých bakteriálních druhů (nebo dokonce kmenů stejného druhu) navíc obsahují jedinečné epitopy, které mohou být vázány pouze specifickými protilátkami.

Velikost antigenu je dalším důležitým faktorem jeho antigenního potenciálu. Zatímco velké antigenní struktury, jako jsou bičíky, mají více epitopů, některé molekuly jsou příliš malé na to, aby byly samy o sobě antigenní. Takové molekuly, nazývané hapteny, jsou v podstatě volné epitopy, které nejsou součástí komplexní trojrozměrné struktury většího antigenu. Aby se hapten stal antigenním, musí se nejprve připojit k větší molekule nosiče (obvykle proteinu) za vzniku konjugovaného antigenu. Haptenově specifické protilátky produkované v reakci na antigen konjugátu jsou pak schopné interakce s nekonjugovanými volnými molekulami haptenu. O hapténech není známo, že by byly spojeny se specifickými patogeny, ale jsou zodpovědné za některé alergické reakce. Například hapten urushiol, molekula nacházející se v oleji z rostlin, které způsobují jedovatý břečťan, způsobuje imunitní odpověď, která může vyústit v závažnou vyrážku (nazývanou kontaktní dermatitida). Podobně může hapten penicilin způsobit alergické reakce na léky ze třídy penicilinů.

Cvičení ( PageIndex {3} )

  1. Jaký je rozdíl mezi antigenem a epitopem?
  2. Jaké faktory ovlivňují antigenní potenciál antigenu?
  3. Proč hapteny obvykle nejsou antigenní a jak se stávají antigenními?

Hlavní histokompatibilní komplexní molekuly

Molekuly hlavního histokompatibilního komplexu (MHC) jsou exprimovány na povrchu zdravých buněk a identifikují je jako normální a „vlastní“ buňkám přirozeného zabíječe (NK). Molekuly MHC také hrají důležitou roli v prezentaci cizích antigenů, což je kritický krok v aktivaci T buněk, a tedy důležitý mechanismus adaptivního imunitního systému. Hlavní histokompatibilní komplex (MHC) je soubor genů kódujících molekuly MHC nacházející se na povrchu všech jaderných buněk těla. U lidí jsou geny MHC také označovány jako geny humánního leukocytového antigenu (HLA). Zralé červené krvinky, kterým chybí jádro, jsou jediné buňky, které na svém povrchu neexprimují molekuly MHC.

Na adaptivní imunitě se podílejí dvě třídy molekul MHC, MHC I a MHC II (obrázek ( PageIndex {4} )). Molekuly MHC I se nacházejí na všech jaderných buňkách; efektorovým T buňkám zapojeným do buněčné imunity představují normální vlastní antigeny i abnormální nebo nesobé patogeny. Naopak molekuly MHC II se nacházejí pouze na makrofágech, dendritických buňkách a B buňkách; prezentují abnormální nebo nesobě patogenní antigeny pro počáteční aktivaci T buněk.

Oba typy molekul MHC jsou transmembránové glykoproteiny, které se shromažďují jako dimery v cytoplazmatické membráně buněk, ale jejich struktury jsou zcela odlišné. Molekuly MHC I jsou složeny z delšího a proteinového řetězce spojeného s menším β2 mikroglobulinový protein, a pouze řetězec α překlenuje cytoplazmatickou membránu. Řetězec α molekuly MHC I se skládá do tří samostatných domén: α1, α2 a α3. Molekuly MHC II se skládají ze dvou proteinových řetězců (řetězec α a β), jejichž délka je přibližně podobná. Oba řetězce molekuly MHC II mají části pokrývající plazmatickou membránu a každý řetězec se skládá do dvou samostatných domén: α1 a α2a β1a β2. Aby bylo možné prezentovat abnormální nebo ne-vlastní antigeny T buňkám, mají molekuly MHC rozštěp, který slouží jako místo vázající antigen poblíž „horní“ (nebo nejvzdálenější) části dimeru MHC-I nebo MHC-II. U MHC I tvoří rozštěp vázající antigen α1 a α2 domény, zatímco u MHC II je rozštěp tvořen α1 a β1 domény (obrázek ( PageIndex {1} )).

Cvičení ( PageIndex {4} )

Porovnejte struktury molekul MHC I a MHC II.

Buňky prezentující antigen (APC)

Všechny jaderné buňky v těle mají mechanismy pro zpracování a prezentaci antigenů ve spojení s molekulami MHC. To signalizuje imunitní systém a ukazuje, zda je buňka normální a zdravá, nebo zda je infikována intracelulárním patogenem. Pouze makrofágy, dendritické buňky a B buňky však mají schopnost prezentovat antigeny specificky za účelem aktivace T buněk; z tohoto důvodu jsou tyto typy buněk někdy označovány jako buňky prezentující antigen (APC).

Přestože všechny APC hrají podobnou roli v adaptivní imunitě, je třeba vzít v úvahu některé důležité rozdíly. Makrofágy a dendritické buňky jsou fagocyty, které přijímají a zabíjejí patogeny, které pronikají do bariér první linie (tj. Kůže a sliznic). B buňky, na druhé straně, nefungují jako fagocyty, ale hrají primární roli v produkci a sekreci protilátek. Kromě toho, zatímco makrofágy a dendritické buňky rozpoznávají patogeny prostřednictvím nespecifických interakcí receptorů (např. PAMP, mýtných receptorů a receptorů pro opsonizaci komplementu nebo protilátek), B buňky interagují s cizími patogeny nebo jejich volnými antigeny pomocí antigenně specifického imunoglobulinu jako receptorů (monomerní IgD a IgM). Když se receptory imunoglobulinu vážou na antigen, B buňka internalizuje antigen endocytózou před zpracováním a prezentací antigenu T buňkám.

Prezentace antigenu s molekulami MHC II

Molekuly MHC II se nacházejí pouze na povrchu APC. Makrofágy a dendritické buňky používají podobné mechanismy pro zpracování a prezentaci antigenů a jejich epitopů ve spojení s MHC II; B buňky používají poněkud odlišné mechanismy, které budou popsány později. Prozatím se zaměříme na kroky procesu, které se týkají dendritických buněk.

Poté, co dendritická buňka rozpozná a připojí se k patogenní buňce, je patogen internalizován fagocytózou a je zpočátku obsažen ve fagosomu. Lysozomy obsahující antimikrobiální enzymy a chemikálie fúzují s fagosomem za vzniku fagolysozomu, kde začíná degradace patogenu pro zpracování antigenu. Proteázy (degradující proteiny) jsou zvláště důležité při zpracování antigenu, protože MHC II jsou T buňkám prezentovány pouze epitopy proteinových antigenů (obrázek ( PageIndex {5} )).

APC nepředstavují pro T buňky všechny možné epitopy; je uveden pouze výběr nejvíce antigenních nebo imunodominantních epitopů. Mechanismus, kterým jsou epitopy vybírány pro zpracování a prezentaci pomocí APC, je komplikovaný a není dobře pochopen; jakmile však byly zpracovány nejvíce antigenní, imunodominantní epitopy, sdružují se v rozštěpu vázajícím antigen molekul MHC II a jsou translokovány na buněčný povrch dendritické buňky za účelem prezentace T buňkám

Cvičení ( PageIndex {5} )

  1. Jaké jsou tři druhy APC?
  2. Jakou roli hrají molekuly MHC II při prezentaci antigenu?
  3. Jaká je role prezentace antigenu v adaptivní imunitě?

Prezentace antigenu s molekulami MHC I

Molekuly MHC I, nalezené ve všech normálních, zdravých, jaderných buňkách, signalizují imunitnímu systému, že buňka je normální „vlastní“ buňkou. Ve zdravé buňce jsou proteiny normálně nacházející se v cytoplazmě degradovány proteazomy (enzymatické komplexy zodpovědné za degradaci a zpracování proteinů) a zpracovány na epitopy vlastního antigenu; tyto samoantigenní epitopy se vážou v rozštěpu vázající antigen MHC I a jsou pak prezentovány na buněčném povrchu. Imunitní buňky, jako jsou NK buňky, rozpoznávají tyto vlastní antigeny a necílí na buňku za účelem zničení. Pokud se však buňka nakazí intracelulárním patogenem (např. Virem), proteinové antigeny specifické pro patogen se zpracují v proteazomech a vážou se molekulami MHC I za účelem prezentace na povrchu buňky. Tato prezentace antigenů specifických pro patogen s MHC I signalizuje, že infikovaná buňka musí být zaměřena na destrukci spolu s patogenem.

Před zahájením eliminace infikovaných buněk musí APC nejprve aktivovat T buňky zapojené do buněčné imunity. Pokud intracelulární patogen přímo infikuje cytoplazmu APC, pak ke zpracování a prezentaci antigenů může dojít, jak je popsáno (v proteazomech a na buněčném povrchu pomocí MHC I). Pokud však intracelulární patogen neinfikuje přímo APC, použije se alternativní strategie nazývaná křížová prezentace. Při křížové prezentaci jsou antigeny přivedeny do APC mechanismy, které normálně vedou k prezentaci s MHC II (tj. Prostřednictvím fagocytózy), ale antigen je prezentován na molekule MHC I pro CD8 T buňky. Přesné mechanismy, kterými dochází ke zkřížené prezentaci, zatím nejsou dobře známy, ale zdá se, že křížová prezentace je primárně funkcí dendritických buněk, a nikoli makrofágů nebo B buněk.

Cvičení ( PageIndex {6} )

  1. Porovnejte a kontrastujte zpracování a prezentaci antigenu související s molekulami MHC I a MHC II.
  2. Co je to křížová prezentace a kdy k ní pravděpodobně dojde?

Protilátky

Protilátky (také nazývané imunoglobuliny) jsou glykoproteiny, které jsou přítomny jak v krvi, tak v tkáňových tekutinách. Základní struktura monomeru protilátky se skládá ze čtyř proteinových řetězců držených pohromadě disulfidovými vazbami (obrázek ( PageIndex {6} )). Disulfidová vazba je kovalentní vazba mezi sulfhydrylem R. skupiny nalezené na dvou cysteinových aminokyselinách. Dva největší řetězce jsou navzájem identické a nazývají se těžké řetězce. Dva menší řetězce jsou také navzájem identické a nazývají se lehké řetězce. Těžké a lehké řetězce spojily základní strukturu ve tvaru Y.

Dvě „ramena“ molekuly protilátky ve tvaru Y jsou známá jako oblast Fab, což znamená „fragment vazby antigenu“. Na druhém konci Fab oblasti je variabilní oblast, která slouží jako místo vazby antigenu. Aminokyselinová sekvence ve variabilní oblasti diktuje trojrozměrnou strukturu, a tedy specifický trojrozměrný epitop, na který je Fab oblast schopná se vázat. Ačkoli je epitopová specificita Fab oblastí identická pro každé rameno jedné molekuly protilátky, tato oblast vykazuje vysoký stupeň variability mezi protilátkami s různými epitopovými specifitami. Vazba na oblast Fab je nezbytná pro neutralizaci patogenů, aglutinaci nebo agregaci patogenů a cytotoxicitu zprostředkovanou buňkami závislou na protilátkách.

Konstantní oblast molekuly protilátky zahrnuje kmen Y a spodní část každého ramene Y. Kmen Y je také nazýván Fc oblastí, pro „fragment krystalizace“ a je místem vazby faktoru komplementu a vazba na fagocytární buňky během opsonizace zprostředkované protilátkou.

Cvičení ( PageIndex {7} )

Popište různé funkce oblasti Fab a oblasti Fc.

Třídy protilátek

Konstantní oblast molekuly protilátky určuje její třídu neboli izotyp. Pět tříd protilátek je IgG, IgM, IgA, IgD a IgE. Každá třída má jedinečné těžké řetězce označené řeckými písmeny γ, μ, α, δ a ε. Třídy protilátek také vykazují důležité rozdíly v množství v séru, uspořádání, místech působení těla, funkčních rolích a velikosti (obrázek ( PageIndex {7} )).

IgG je monomer, který je zdaleka nejhojnější protilátkou v lidské krvi, což představuje asi 80% celkové sérové ​​protilátky. IgG účinně proniká do tkáňových prostor a je jedinou třídou protilátek se schopností překročit placentární bariéru, která poskytuje pasivní imunitu vyvíjejícímu se plodu během těhotenství. IgG je také nejuniverzálnější skupinou protilátek, pokud jde o jeho roli v obraně těla před patogeny.

IgM je zpočátku produkován v monomerní formě vázané na membránu, která slouží jako receptor vázající antigen na B buňkách. Sekretovaná forma IgM se sestavuje do pentameru s pěti monomery IgM spojených dohromady proteinovou strukturou nazývanou J řetězec. Přestože umístění řetězce J vzhledem k oblastem Fc pěti monomerů brání IgM ve výkonu některých funkcí IgG, deset dostupných míst Fab spojených s pentamerním IgM z něj činí důležitou protilátku v obranném arzenálu těla.IgM je první protilátka produkovaná a vylučovaná B buňkami během primární a sekundární imunitní odpovědi, což z IgM specifického pro patogen činí cenný diagnostický marker během aktivních nebo nedávných infekcí.

IgA tvoří asi 13% celkové sérové ​​protilátky a sekreční IgA je nejběžnější a nejhojnější třídou protilátek, které se nacházejí v hlenových sekretech, které chrání sliznice. IgA lze také nalézt v jiných sekrecích, jako je mateřské mléko, slzy a sliny. Sekreční IgA je sestaven do dimerní formy se dvěma monomery spojenými proteinovou strukturou nazývanou sekreční složka. Jednou z důležitých funkcí sekrečních IgA je zachytit patogeny v hlenu, aby mohly být později vyloučeny z těla.

Podobně jako IgM je IgD monomer vázaný na membránu nacházející se na povrchu B buněk, kde slouží jako receptor vázající antigen. IgD však není vylučován B buňkami a v séru jsou detekována pouze stopová množství. Tato stopová množství pravděpodobně pocházejí z degradace starých B buněk a uvolňování molekul IgD z jejich cytoplazmatických membrán.

IgE je nejméně přítomná třída protilátek v séru. Stejně jako IgG je vylučován jako monomer, ale jeho role v adaptivní imunitě je omezena na antiparazitární obranu. Fc oblast IgE se váže na bazofily a žírné buňky. Fab oblast navázaného IgE pak interaguje se specifickými antigenními epitopy, což způsobuje, že buňky uvolňují silné prozánětlivé mediátory. Zánětlivá reakce vyplývající z aktivace žírných buněk a bazofilů pomáhá v obraně proti parazitům, ale tato reakce je také ústředním prvkem alergických reakcí.

Cvičení ( PageIndex {8} )

  1. Která část molekuly protilátky určuje její třídu?
  2. Jaká třída protilátek se podílí na ochraně před parazity?
  3. Popište rozdíl ve struktuře mezi IgM a IgG.

Interakce antigen-protilátka

Různé třídy protilátek hrají důležitou roli v obraně těla před patogeny. Mezi tyto funkce patří neutralizace patogenů, opsonizace pro fagocytózu, aglutinace, aktivace komplementu a na buňkách zprostředkovaná cytotoxicita závislá na protilátkách. U většiny těchto funkcí poskytují protilátky také důležité spojení mezi adaptivní specifickou imunitou a vrozenou nespecifickou imunitou.

Neutralizace zahrnuje vazbu určitých protilátek (IgG, IgM nebo IgA) na epitopy na povrchu patogenů nebo toxinů, což brání jejich připojení k buňkám. Sekreční IgA se například může vázat na specifické patogeny a blokovat počáteční připojení k buňkám střevní sliznice. Podobně se specifické protilátky mohou vázat na určité toxiny, blokovat jejich připojení k cílovým buňkám a tím neutralizovat jejich toxické účinky. Viry lze neutralizovat a zabránit jim v infikování buňky stejným mechanismem (obrázek ( PageIndex {8} )).

Opsonizace je potažení patogenu molekulami, jako jsou faktory komplementu, C-reaktivní protein a sérový amyloid A, které pomáhají při vazbě fagocytů k usnadnění fagocytózy. Protilátky IgG také slouží jako vynikající opsoniny, vážou svá Fab místa na specifické epitopy na povrchu patogenů. Fagocytární buňky, jako jsou makrofágy, dendritické buňky a neutrofily, mají na svém povrchu receptory, které rozpoznávají a vážou se na Fc část molekul IgG; IgG tedy pomáhá takovým fagocytům přichytit se a pohltit patogeny, které navázali (obrázek ( PageIndex {9} )).

Aglutinace nebo agregace zahrnuje zesíťování patogenů protilátkami za vzniku velkých agregátů (obrázek ( PageIndex {10} )). IgG má dvě vazebná místa pro antigen Fab, která se mohou vázat na dvě oddělené patogenní buňky a shlukovat je. Pokud je zapojeno více IgG protilátek, mohou se vyvinout velké agregáty; tyto agregáty se snadněji odfiltrují z krve ledvin a sleziny a fagocyty se snadněji přijímají k destrukci. Pentamerní struktura IgM poskytuje deset vazebných míst Fab na molekulu, což z ní činí nejúčinnější protilátku pro aglutinaci.

Další důležitou funkcí protilátek je aktivace komplementové kaskády. Jak bylo uvedeno v předchozí kapitole, systém komplementu je důležitou složkou vrozené obrany, která podporuje zánětlivou reakci, nábor fagocytů na místo infekce, zesílení fagocytózy opsonizací a zabíjení gramnegativních bakteriálních patogenů komplexem membránových útoků (MAC ). Aktivace komplementu může probíhat třemi různými cestami, ale nejúčinnější je klasická cesta, která vyžaduje počáteční navázání protilátek IgG nebo IgM na povrch patogenní buňky, což umožňuje nábor a aktivaci komplexu C1.

Ještě další důležitou funkcí protilátek je na buňkách zprostředkovaná cytotoxicita závislá na protilátkách (ADCC), která zvyšuje zabíjení patogenů, které jsou příliš velké na to, aby mohly být fagocytovány. Tento proces je nejlépe charakterizován pro přirozené zabíječské buňky (NK buňky), jak je znázorněno na obrázku ( PageIndex {11} ), ale může také zahrnovat makrofágy a eozinofily. ADCC nastává, když se Fab oblast IgG protilátky váže na velký patogen; Receptory Fc na efektorových buňkách (např. NK buňkách) se poté vážou na Fc oblast protilátky, čímž se dostanou do těsné blízkosti cílového patogenu. Efektorová buňka pak vylučuje silné cytotoxiny (např. Perforin a granzymy), které zabíjejí patogen.

Cvičení ( PageIndex {9} )

  1. Kde se IgA běžně nachází?
  2. Která třída protilátek prochází placentou a poskytuje ochranu plodu?
  3. Porovnejte mechanismy opsonizace a cytotoxicity zprostředkované buňkami závislými na protilátkách.

Klíčové pojmy a shrnutí

  • Adaptivní imunita je získaná obrana proti cizím patogenům, která se vyznačuje specifičnost a Paměť. První expozice antigenu stimuluje a primární odpověďa následné expozice stimulují rychleji a silněji sekundární odpověď.
  • Adaptivní imunita je duální systém zahrnující humorální imunita (protilátky produkované B buňkami) a buněčnou imunitu (T buňky namířené proti intracelulárním patogenům).
  • Antigeny, také zvaný imunogeny, jsou molekuly, které aktivují adaptivní imunitu. Jeden antigen má menší epitopy, každý je schopen vyvolat specifickou adaptivní imunitní odpověď.
  • Schopnost antigenu stimulovat imunitní odpověď závisí na několika faktorech, včetně jeho molekulární třídy, molekulární složitosti a velikosti.
  • Hlavní histokompatibilní komplex (MHC) je sbírka genů kódujících glykoproteinové molekuly exprimované na povrchu všech jaderných buněk.
  • MHC I. molekuly jsou exprimovány na všech jaderných buňkách a jsou nezbytné pro prezentaci normálních „vlastních“ antigenů. Buňky, které se nakazí intracelulárními patogeny, mohou také prezentovat cizí antigeny na MHC I a označit infikovanou buňku k destrukci.
  • MHC II molekuly jsou exprimovány pouze na povrchu buňky prezentující antigen (makrofágy, dendritické buňky a B buňky). Prezentace antigenu s MHC II je nezbytná pro aktivaci T buněk.
  • Buňky prezentující antigen (APC) primárně přijímat patogeny fagocytózou, ničit je ve fagolysozomech, zpracovávat proteinové antigeny a vybírat nejvíce antigenní/imunodominantní epitopy s MHC II pro prezentaci T buňkám.
  • Křížová prezentace je mechanismus prezentace antigenu a aktivace T-buněk používaný dendritickými buňkami, které nejsou přímo infikovány patogenem; zahrnuje fagocytózu patogenu, ale prezentuje se spíše na MHC I než na MHC II.
  • Protilátky (imunoglobuliny) jsou glykoproteiny ve tvaru Y se dvěma Fab místy pro vazbu antigenů a Fc částí zapojenou do aktivace komplementu a opsonizace.
  • Pět tříd protilátek je IgM, IgG, IgA, IgE, a IgD„Každý se liší velikostí, uspořádáním, umístěním v těle a funkcí. Pět primárních funkcí protilátek je neutralizace, opsonizace, aglutinace, aktivace komplementu a na buňkách zprostředkovaná cytotoxicita závislá na protilátkách (ADCC).

ImmunoGlobe: umožnění imunologie systémů s ručně upravenou mezibuněčnou sítí pro interakci imunitního systému

Pozadí: Přestože technologický pokrok umožnil profilovat imunitní systém s vysokým rozlišením, překlad vysoce výkonných dat do znalostí imunitních mechanismů byl komplikován složitostí interakcí, které jsou základem imunitních procesů. Nástroje pro průzkum imunitní sítě jsou zásadní pro lepší pochopení vícevrstvých procesů, které jsou základem imunitní funkce a dysfunkce, ale vyžadují standardizovanou síťovou mapu imunitních interakcí. Abychom to usnadnili, vyvinuli jsme ImmunoGlobe, ručně upravenou mezibuněčnou síť pro interakci imunitního systému extrahovanou z učebnice Janewayovy imunobiologie.

Výsledek: ImmunoGlobe je první grafické znázornění imunitního interaktomu a skládá se z 253 složek imunitního systému a 1112 jedinečných imunitních interakcí s podrobnými funkčními a charakteristickými anotacemi. Analýza této sítě ukazuje, že rekapituluje známé rysy lidského imunitního systému a lze ji použít k odhalení nových vícestupňových imunitních cest, zkoumat druhově specifické rozdíly v imunitních procesech a předpovídat reakci imunitních buněk na podněty. ImmunoGlobe je veřejně dostupný prostřednictvím uživatelsky přívětivého rozhraní na www.immunoglobe.org a lze jej stáhnout jako vypočítatelný graf a síťovou tabulku.

Závěr: Zatímco oblasti proteomiky a genomiky dlouhodobě využívají nástroje síťové analýzy, pro imunologii zatím žádný takový nástroj neexistuje. ImmunoGlobe poskytuje základní imunitní interakční síť, na které lze takové nástroje stavět. Tyto nástroje nám umožní předpovědět výsledek komplexních imunitních interakcí a poskytnou mechanistický vhled, který nám umožní přesně modulovat imunitní reakce ve zdraví a nemoci.

Klíčová slova: Bioinformatika Cytokiny Analýza imunitní sítě Imunobiologie Proteinové sítě Systémová imunologie.


Vědci rozluští detaily aktivace imunitních buněk

Stylizovaný obraz aktivní formy receptoru (v bílém) navázaného na modifikovaný chemokin (zeleně). V růžové barvě je součástí mechanizmu signalizace buněk. Kredit: © UNIGE- Laboratoire Hartley

Chemokinové receptory, umístěné na povrchu mnoha imunitních buněk, hrají důležitou roli ve funkci buněk. Chemokiny jsou malé proteiny, které se vážou na tyto receptory a řídí pohyb a chování bílých krvinek.

Navzdory důležitosti této rodiny receptorů zůstává jejich aktivační mechanismus špatně pochopen. Ve Švýcarsku se výzkumnému konsorciu Univerzity v Ženevě (UNIGE), Biozentra Univerzity v Basileji a Institutu Paula Scherrera (PSI) ve Villigenu podařilo dekódovat aktivační mechanismus receptoru CCR5, člena této rodiny zapojen do několika nemocí, jako je HIV/AIDS, rakovina a respirační komplikace COVID-19.

Tento objev představuje důležitý krok v porozumění biologii chemokinových receptorů a poskytuje cenné poznatky pro zlepšování nových léků, které tato důležitá rodina receptorů. Nedávno byla zveřejněna v časopise Pokroky ve vědě.

Receptor CCR5 hraje hlavní roli v zánětu a imunitní obraně a je již dlouho důležitým cílem léků proti HIV. „Výzkum CCR5 začal téměř před 25 lety v rámci boje proti AIDS,“ vysvětluje Stephan Grzesiek, profesor Biozentra na univerzitě v Basileji, který tuto práci režíroval s profesorem Oliverem Hartleyem z katedry patologie a imunologie na lékařské fakultě UNIGE a kolegové z Institutu Paula Scherrera (PSI). "Je to opravdu zásadní pro mechanismus infekce HIV, ale zdá se, že je také velmi důležitý v mnoha dalších patologických procesech, zejména u rakoviny a zánětlivých onemocnění. Abychom ji však mohli lépe využít pro terapeutické účely, potřebovali jsme porozumět atomové úrovni, jak funguje aktivace prostřednictvím vazby na chemokiny. “

Chemokiny jsou malé signální molekuly, které hrají ústřední roli v oběhu a aktivaci imunitních buněk. Vazbou na receptory na membráně bílých krvinek fungují jako průvodci a zajišťují, aby se buňky dostaly na správné místo ve správný čas, aby si udržely imunitní systém a reagovaly na infekci nebo zranění. Jak je ale receptor schopen vnímat ukotvení chemokinu mimo buňku? A jak se tato aktivační zpráva přenáší do nitra buňky, aby mohla reagovat?

Vizualizace atomových struktur ve 3D

Studii tohoto jevu doposud bránila obtížnost pozorování 3D struktur receptorů při vazbě na molekuly, které je aktivují. Za tímto účelem basilejský tým, který se specializuje na strukturální biologii, použil nástroje kryo-elektronové mikroskopie, které umožňují zachovat a pozorovat strukturu nejmenších prvků živých organismů. „Abychom porozuměli celému procesu, je nutné použít inženýrské chemokiny, které se vážou na receptory stabilněji než přirozené,“ říká Oliver Hartley. "Za tímto účelem jsme mohli využít molekuly, které jsme objevili v průběhu našeho výzkumu drog proti HIV." A skutečně některé z těchto variant nadměrně aktivují receptor, zatímco jiné je zcela blokují.

Správný klíč, který se vejde do zámku

Receptor, který je vložen do buněčné membrány, funguje jako mechanismus „zámek a klíč“. Specifická část chemokinové struktury musí zapadnout do zámku CCR5, aby se aktivovala změna struktury receptoru, která ji pak umožní spustit aktivaci a migraci bílých krvinek. "Aktivační schopnost chemokinů je dána určitými aminokyselinami (proteinovými stavebními bloky), které se musí uspořádat do určitého vzoru. Pokud tato část chemokinu zaujme přímý tvar, podaří se mu aktivovat receptor. Pokud jsou však aminokyseliny změněna, molekula má mírně odlišný tvar, který, ačkoliv si udržuje velmi silné pouto s receptorem, brání jeho aktivaci, “vysvětluje Oliver Hartley. Tyto malé změny tak činí rozdíl mezi aktivátory receptorů a inhibitory.

Lépe cílené, a proto účinnější léky

Navzdory téměř identické architektuře rozhodují nepatrné strukturální rozdíly mezi chemokiny vytvořenými inženýrstvím o jejich schopnosti aktivovat nebo inhibovat receptor. Podrobné pochopení tohoto mechanismu umožní zlepšení léčiv vývojem nových sloučenin schopných jemně doladit imunitní systém.


Imunitní krajiny předpovídají odolnost vůči chemoterapii a imunoterapeutickou odpověď u akutní myeloidní leukémie

Akutní myeloidní leukémie (AML) je molekulárně a klinicky heterogenní hematologická malignita. Přestože imunoterapie může být atraktivní modalitou k využití u pacientů s AML, schopnost predikovat skupiny pacientů a typy rakoviny, které budou reagovat na imunitní cílení, zůstává omezená. Tato studie rozebírala složitost imunitní architektury AML při vysokém rozlišení a hodnotila její vliv na terapeutickou odpověď. Pomocí 442 primárních vzorků kostní dřeně ze tří nezávislých kohort dětí a dospělých s AML jsme definovali třídy nemocí infiltrovaných imunitním systémem a oslabených imunitním systémem a odhalili zásadní rozdíly v expresi imunitního genu napříč věkovými skupinami a podtypy molekulárních chorob. Profily mRNA související s interferonem (IFN) -y byly prediktivní jak pro rezistenci vůči chemoterapii, tak pro odpověď primární refrakterní/relapsující AML na imunoterapii flotetuzumabem. Naše kompendium mikroenvironmentálních genových a proteinových profilů poskytuje pohledy na imunologii AML a mohlo by informovat o dodání personalizovaných imunoterapií na IFN-γ dominantní podtypy AML.

Copyright © 2020 Autoři, některá práva si vyhrazují výhradní držitel licence Americká asociace pro rozvoj vědy. Žádný nárok na původní díla vlády USA.

Prohlášení o střetu zájmů

John Muth, Jan Davidson-Moncada: Zaměstnanci, MacroGenics Inc., Rockville, MD, USA Sarah E. Church, Sarah E. Warren, Yan Liang, Thomas H. Smith, Michael D. Bailey, James Gowen-MacDonald: Zaměstnanci, NanoString Technologies Inc., Seattle, WA, USA Ostatní autoři nemají žádné konkurenční zájmy na zveřejnění.

Obrázky

Obr. 1:. Soubory imunitních genů stratifikují kost…

Obr. 1:. Soubory imunitních genů stratifikují vzorky kostní dřeně od pacientů s nově diagnostikovanou AML.

Obr. Multiplexovaná detekce proteinů s GeoMx…

Obr. Multiplexovaná detekce proteinů s GeoMx DSP identifikuje prognostické podpisy v AML infiltrovaném imunitou.

Obr. Klinické koreláty imunitních profilů…

Obr. Klinické koreláty imunitních profilů u pacientů s nově diagnostikovanou AML.

Obr.4 :. Klasifikátor 21 genů stratifikuje přežití…

Obr.4 :. Klasifikátor 21 genů stratifikuje přežití u AML s přechodným rizikem ELN (n = 100).

Obr. Diferenciálně exprimované imunitní geny napříč…

Obr. Diferenciálně exprimované imunitní geny napříč věkovými skupinami a stádii onemocnění.

Obr.6 :. Profily mRNA související s IFN předpovídají terapeutický…

Obr.6 :. Profily mRNA související s IFN předpovídají terapeutickou rezistenci.

Obr.7 :. Imunitní podtypy se spojují s odpovědí ...

Obr.7 :. Imunitní podtypy souvisejí s odpovědí na imunoterapii flotetuzumabem.


Porušení — bod vstupu pro SARS-CoV-2

Hlavní determinanty vrozené imunitní odpovědi hostitele jsou dány buněčným tropismem viru a jeho schopností obejít vrozené imunitní reakce (Morens a Fauci, 2020). S identifikací SARS-CoV-2 (Hoffmann et ਊl., 2020 Wu et ਊl., 2020 Yao et ਊl., 2020), a na základě jeho blízkého vztahu s koronavirem SARS (SARS-CoV) (Coronaviridae Studijní skupina Mezinárodního výboru pro taxonomii virů, 2020), rychle vyšlo najevo, že povrchový receptor pro SARS-CoV (Li et ਊl., 2003), angiotensin-konvertující enzym 2 (ACE2), byl také hlavní mobilní vstupní bod pro SARS-CoV-2 (Hoffmann et ਊl., 2020). Podobně jako SARS-CoV (Matsuyama et ਊl., 2010), SARS-CoV-2 využívá buněčnou serinovou proteázu TMPRSS2 pro přípravu S proteinu. Nejnověji byl neuropilin1 (NRP1) identifikován jako důležitý kofaktor pro vstup, zejména v buňkách s nízkou hladinou ACE2 výraz (Cantuti-Castelvetri et ਊl., 2020). Jako kofaktory bylo také uvedeno několik dalších proteáz včetně Furinu (Ou et ਊl., 2020).

Při absenci expresních map specifických pro buněčný typ genů spojených s virovým vstupem SARS-CoV-2 zkoumala plicní biologická síť Human Cell Atlas (HCA) prevalenci ACE2 a TMPRSS2 v těle analýzou jejich exprese v jednobuněčných datech sekvenování RNA (scRNA-seq) z více tkání od zdravých lidských dárců (Sungnak et ਊl., 2020). Pravděpodobně nejdůležitější pro vysokou účinnost přenosu SARS-CoV-2 je vysoká společná exprese ACE2 a TMPRSS2 v nosních epiteliálních buňkách, zejména ve dvou typech pohárkových buněk a podskupině řasnatých buněk, což ukazuje nejvyšší expresi mezi všemi buňkami v respiračním stromu (obrázek ਂ A). Zajímavým pozorováním této studie byla vysoká společná exprese genů zapojených do počátečních kroků antivirových imunitních reakcí v těchto epiteliálních buňkách, což naznačovalo potenciál těchto specializovaných nosních buněk hrát důležitou roli v počáteční virové infekci, šíření, ale potenciálně také povolení. V plicích, ACE2 a TMPRSS2 exprese byla identifikována hlavně v alveolárních epiteliálních buňkách typu II (Qi et ਊl., 2020 Zou et ਊl., 2020). TMPRSS2 je vyjádřen více než ACE2a buňky se současnou expresí byly identifikovány v respiračním stromu, rohovce, jícnu, ilea, tlustém střevě, žlučníku a společném žlučovodu (Sungnak et ਊl., 2020), přesto neexistoval důkaz pro současnou expresi v imunitních buňkách. Rozšíření těchto studií na ještě větší datové sady, včetně desítek různých datových sad scRNA-seq odvozených z mnoha skupin po celém světě, odhalilo sílu analýzy metadat založené na scRNA-seq (Muus et ਊl., 2021). Zde bylo dokonce možné předpovědět mimo jiné dopad klinických rizikových faktorů, jako je pohlaví, věk a historie kouření, na úroveň genové exprese genů spojených s virovým vstupem. Druhá studie z HCA Lung Biological Network rozšířila počáteční nálezy na tkáně primátů a myší jiných než lidských, což naznačuje společnou expresi ACE2 a TMPRSS2 v sekrečních buňkách nosních pohárků, pneumocytech plic II a ilealových absorpčních enterocytech (Ziegler et ਊl., 2020). Na rozdíl od dřívějších zpráv naznačuje ACE2 být interferonem stimulovaným genem (ISG), novější důkazy ukázaly, že zkrácená forma ACE2 určený deltaACE2, ale ne ACE2 sama o sobě je ISG (Onabajo et ਊl., 2020). DeltaACE2 neváže ani špičkový protein SARS-CoV-2, ani neslouží jako karboxypeptidáza.

Tropismus SARS-CoV-2, infekce a znepokojení vrozeného imunitního systému

(A) Hlavní vstupní místa SARS-CoV-2 přes buňky v nosní dutině a horních a dolních dýchacích cestách.

(B) Molekulární determinanty během infekce buňky SARS-CoV-2.

(C) SARS-CoV-2 je s největší pravděpodobností rozpoznán PRR rozpoznávajícími cizí RNA včetně endozomálních TLR3 a TLR7, jakož i cytoplazmatickými RIG-I a MDA5. Předpovídané signální události po proudu na základě zjištění z genetických studií, funkčních a klinických pozorování, mapování interakcí nebo obrazovek CRISPR. Interakce mezi proteiny odvozenými od SARS-CoV-2 a buněčnými mechanismy nebo v případě interakce mapující odvozené informace detekce přímé interakce mezi virovými nebo hostitelskými proteiny. ORF3b byl funkčně určen k potlačení IFN typu I, ale přímý cíl nebyl identifikován (Konno et ਊl., 2020). ACE2, angiotensin-konvertující enzym 2 IFNAR1, interferon-alfa/beta receptor alfa řetězec I 㮫, inhibitor 㮫 IKK α/ꞵ/γ/ε, I 㮫 kináza ; ꞵ/γ/ε IRAK1/4, kináza asociovaná s receptorem interleukinu-1 1/4 IRF3/7/9, interferonový regulační faktor 3/7/9 ISG, interferonem stimulované geny MDA5, diferenciace melanomu- asociovaný protein 5, RIG-I-like receptor dsRNA helikasový enzym MyD88, myeloidní diferenciace primární odpověď 88 NAP1, NF-㮫 aktivující kinázu asociovaný protein 1 NRP1, neuropilin 1 NSP, nestrukturní proteiny SARS-CoV-2 ORF, otevřené čtecí rámce SARS-CoV-2 p50/65, dvou podjednotek NF-㮫 RIG-1, genu I indukovatelného kyselinou retinovou, receptor rozpoznávající cytoplazmatický vzor rozpoznávající dvouvláknovou RNA RIP1, receptor interagující serin /threoninkináza 1 SARS-CoV-2, těžký akutní respirační syndrom koronavirus 2 STAT1/2, převodník signálu a aktivátor transkripce 1/2 TAB1/2, TGF-bet aktivovaná kináza 1 vázající protein 1/2 TAK1, TGF-beta aktivovaná kináza (kódovaná MAP3K7) TBK1, TANK-vázající kináza 1 TLR3, Toll-like receptor 3, CD283 TLR7/8, komplex Toll-like receptorů 7 a 8, TLR7 také známý jako CD287 a CD288, respektive TMPRSS2, transmembránová proteáza, serin 2 TRAF3/6 „Faktor 3/6 TRIF asociovaný s receptorem TNF, interferon indukující adaptér v doméně TIR-β TYK2, tyrosinkináza 2 UNC93B1, Unc-93 homolog B1.

Použitím nově vyvinutého výpočetního kanálu nazvaného Viral-Track byla virová RNA detekována v jednobuněčných transkriptomech vzorků tekutiny z bronchoalveolární laváže (BALF) od pacientů s COVID-19 s těžkým, ale ne mírným průběhem onemocnění (Bost et ਊl., 2020), což naznačuje diferenciální progresi infekce v plicích. Nejsilnější obohacení virové RNA bylo pozorováno u řasnatých a epiteliálních progenitorů. Virová RNA byla také detekována v podskupině makrofágů (SPP1 + makrofágy) (Bost et ਊl., 2020 Chua et ਊl., 2020). Zda tyto myeloidní buňky jsou přímo infikovány, nebo zda tyto buňky fagocytují buněčný materiál nesoucí virovou RNA, vyžaduje další zkoumání. V  vitro monocyty odvozené makrofágy a dendritické buňky (DC) jsou citlivé na infekci SARS-CoV-2, která je abortivní, protože tyto buňky nepodporují replikaci viru (Yang et ਊl., 2020a). Je zajímavé, že protože bylo také naznačeno, že potenciální souběžné infekce mohou určovat klinický fenotyp a výsledek onemocnění, byla u jednoho z těžkých pacientů s COVID-19 (Bost et ਊl) identifikována souběžná infekce monocytů v BALF lidským metapneumovirem. (2020) a předpokládalo se, že takové souběžné infekce mohou vysvětlit — alespoň z části — kritické kurzy nemoci COVID-19. K ověření těchto důležitých, ale stále předběžných zjištění jsou však naléhavě zapotřebí mnohem rozsáhlejší studie.

Informace o roli vrozených imunitních buněk jako potenciálních cílů SARS-CoV-2 nebo zprostředkujících buněk pro infekci v orgánech nebo tkáních jiných než dýchací trakt jsou stále řídké. V ústní dutině existuje jen málo důkazů o expresi ACE2, TMPRSS2 nebo Furinu na jiných buňkách než epiteliálních buňkách (Sakaguchi et ਊl., 2020). Kromě toho neexistují žádné důkazy o roli vrozených imunitních buněk u SARS-CoV-2 při získávání přístupu k sítnici (de Figueiredo et ਊl., 2020) nebo mozku (Song et ਊl., 2021), byť virus byl nalezen v obou orgánech. Podobně je lidská placenta vysoce citlivá na infekci SARS-CoV-2, ale exprimují pouze neimunitní buňky včetně syncytiotrofoblastů v prvním trimestru a extravilózních trofoblastů ve druhém trimestru ACE2 a TMPRSS2 a byly identifikovány jako buněčné cíle viru (Ashary et ਊl., 2020). Je zajímavé, že další receptory členů rodiny koronavirů (ANPEP a DPP4) a několik proteáz (CTSL, CTSB a Furin) jsou rovnoměrně exprimovány v placentě během prvního a druhého trimestru a byly také identifikovány geny nezbytné pro pučení a replikaci viru, což silně naznačuje že placenta je zranitelným cílem produktivní infekce (Ashary et ਊl., 2020). Na základě klinických pozorování však neexistuje žádný důkaz pro vertikální přenos viru z infikovaných matek na plod (Islam et ਊl., 2020), který by zastával ochrannou roli imunitní odpovědi matky, která vyžaduje další vykořisťování.

Zajímavým zjištěním je vyjádření ACE2 a TMPRSS2 na krevních destičkách, vzhledem k tomu, že se u pacientů projevují známky hyperaktivace krevních destiček, zejména u těžkého onemocnění COVID-19 (Zhang et ਊl., 2020b). V  vitro expozice působení SARS-CoV-2 nebo jeho proteinu Spike zesílila agregaci krevních destiček, uvolnění hustých granulí, upregulaci aktivačních markerů (PAC-1, CD62P), šíření krevních destiček a zatažení sraženiny. Virus dále usnadňuje uvolňování koagulačních faktorů, sekreci zánětlivých cytokinů a tvorbu agregátů krevních destiček leukocytů, což mohou být důležité mechanismy vedoucí k tromboembolickým komplikacím pozorovaným u závažného onemocnění COVID-19 (Ackermann et ਊl., 2020 Gupta et ਊl., 2020 Zhang et ਊl., 2020b). Zda jiné receptory včetně CD147 (BSG) mohou usnadnit vstup viru, se teprve uvidí. CD147 je široce exprimován a nezdá se, že by exprese receptoru a virová nálož korelovaly (Bost et ਊl., 2020) argumentující proti CD147 jako hlavnímu vstupnímu receptoru pro SARS-CoV-2.

Dohromady stále existuje jen málo důkazů, že vrozené imunitní buňky jsou primárním cílem produktivní infekce SARS-CoV-2. Detekce virové RNA v myeloidních buňkách odvozených z plic nebo BALF závažných pacientů s COVID-19 stále umožňuje několik vysvětlení, včetně fagocytózy buněčného materiálu získaného z infikovaných buněk, což vyžaduje další posouzení. Podobně nejasné je, zda krevní destičky v krvi mohou sloužit jako houba pro viry, což by mohlo vysvětlit, proč jsou viry ve vzorcích krve detekovány zřídka, přesto se zdá, že infikují mnoho orgánů.


Jak se imunitní buňky aktivují?

Chemokinové receptory, umístěné na povrchu mnoha imunitních buněk, hrají důležitou roli v jejich funkci. Chemokiny jsou malé proteiny, které se vážou na tyto receptory a řídí pohyb a chování bílých krvinek. Navzdory důležitosti této rodiny receptorů zůstává jejich aktivační mechanismus špatně pochopen. Ve Švýcarsku se výzkumnému konsorciu Univerzity v Ženevě (UNIGE), Biozentra Univerzity v Basileji a Institutu Paula Scherrera (PSI) ve Villigenu podařilo dekódovat aktivační mechanismus receptoru CCR5, člena této rodiny zapojen do několika nemocí, jako je HIV/AIDS, rakovina a respirační komplikace COVID-19. Tento objev představuje důležitý krok v porozumění biologii chemokinových receptorů a poskytuje cenné poznatky pro zlepšování nových léků, které tato důležitá rodina receptorů. Tuto práci najdete v časopise Pokroky ve vědě.

Receptor CCR5 hraje hlavní roli v zánětu a imunitní obraně a je již dlouho důležitým cílem léků proti HIV. „Výzkum CCR5 začal téměř před 25 lety v rámci boje proti AIDS“, vysvětluje Stephan Grzesiek, profesor Biozentra na univerzitě v Basileji, který tuto práci režíroval s profesorem Oliverem Hartleyem z katedry patologie a imunologie na lékařské fakultě UNIGE a kolegové z Institutu Paula Scherrera (PSI). "Je to opravdu zásadní pro mechanismus infekce HIV, ale zdá se, že je také velmi důležitý v mnoha dalších patologických procesech, zejména u rakoviny a zánětlivých onemocnění. Abychom ji však mohli lépe využít pro terapeutické účely, potřebovali jsme porozumět atomové úrovni, jak funguje aktivace prostřednictvím vazby na chemokiny. “

Chemokiny jsou malé signální molekuly, které hrají ústřední roli v oběhu a aktivaci imunitních buněk. Vazbou na receptory na membráně bílých krvinek fungují jako průvodci a zajišťují, aby se buňky dostaly na správné místo ve správný čas, aby si udržely imunitní systém a reagovaly na infekci nebo zranění. Jak je ale receptor schopen vnímat ukotvení chemokinu mimo buňku? A jak se tato aktivační zpráva přenáší do nitra buňky, aby mohla reagovat?

Vizualizace atomových struktur ve 3D

Studii tohoto jevu doposud bránila obtížnost pozorování 3D struktur receptorů při vazbě na molekuly, které je aktivují. Za tímto účelem basilejský tým, který se specializuje na strukturní biologii, použil nástroje kryo-elektronové mikroskopie, které umožňují zachovat a pozorovat strukturu nejmenších prvků živých organismů. „Abychom porozuměli celému procesu, je nutné použít inženýrské chemokiny, které se vážou na receptory stabilněji než přirozené,“ říká Oliver Hartley. "Za tímto účelem jsme mohli využít molekuly, které jsme objevili v průběhu našeho výzkumu drog proti HIV." A skutečně některé z těchto variant nadměrně aktivují receptor, zatímco jiné je zcela blokují.

Správný klíč, který se vejde do zámku

Receptor, který je vložen do buněčné membrány, funguje jako mechanismus „zámek a klíč“. Specifická část chemokinové struktury musí zapadnout do zámku CCR5, aby se aktivovala změna struktury receptoru, která ji pak umožní spustit aktivaci a migraci bílých krvinek. "Aktivační schopnost chemokinů je dána určitými aminokyselinami (proteinovými stavebními bloky), které se musí uspořádat do určitého vzoru. Pokud tato část chemokinu zaujme přímý tvar, podaří se mu aktivovat receptor. Pokud jsou však aminokyseliny změnila, molekula má mírně odlišný tvar, který, ačkoliv si udržuje velmi silné pouto s receptorem, brání jeho aktivaci “, vysvětluje Oliver Hartley. Tyto malé změny tak činí rozdíl mezi aktivátory receptorů a inhibitory.

Lépe cílené, a proto účinnější léky

Navzdory téměř identické architektuře rozhodují nepatrné strukturální rozdíly mezi chemokiny vytvořenými inženýrstvím o jejich schopnosti aktivovat nebo inhibovat receptor. Podrobné pochopení tohoto mechanismu umožní zlepšení léčiv vývojem nových sloučenin schopných jemně doladit imunitní systém.

Prohlášení: AAAS a EurekAlert! neodpovídají za správnost tiskových zpráv zveřejněných na EurekAlert! přispívajícími institucemi nebo za použití jakýchkoli informací prostřednictvím systému EurekAlert.


Studie zkoumá, jak povrchy prsních implantátů ovlivňují imunitní odpověď

HOUSTON - (21. června 2021) - Bioinženýři z Rice University spolupracovali na šestileté studii, která systematicky analyzovala, jak architektura povrchu prsních implantátů ovlivňuje vývoj nežádoucích účinků, včetně neobvyklého typu lymfomu.

Ve Spojených státech dostává každoročně silikonové prsní implantáty asi 400 000 lidí. Podle údajů FDA je třeba většinu těchto implantátů vyměnit do 10 let kvůli nahromadění jizevnaté tkáně a dalším komplikacím.

Tým zahrnující výzkumníky z Massachusetts Institute of Technology (MIT), Rice, University of Texas MD Anderson Cancer Center a Baylor College of Medicine dnes zveřejnil svá zjištění online v Přírodní biomedicínské inženýrství.

„Povrchová topografie implantátu může drasticky ovlivnit, jak ji vnímá imunitní odpověď, a to má důležité důsledky pro konstrukci [implantátů],“ řekl Omid Veiseh, odborný asistent bioinženýrství v Rice, který zahájil výzkum před šesti lety během postdoktorandské stipendium na MIT. "Doufáme, že tento dokument poskytuje základ pro plastické chirurgy k vyhodnocení a lepšímu pochopení toho, jak může volba implantátu ovlivnit zkušenost pacienta."

Zjištění byla spoluautorem dvou desítek výzkumných pracovníků, včetně spoluautorů Veiseh a Joshua Doloff z Johns Hopkins University, MIT Roberta Langera a dvou Veisehových spolupracovníků z Texas Medical Center, Baylor's Courtney Hodges a Mark Anderson's Mark Clemens.

Veiseh, jehož laboratoř se zaměřuje na vývoj a studium biokompatibilních materiálů, řekl, že je obzvláště nadšený objevem, že povrchovou architekturu lze vyladit tak, aby snížila imunitní reakce hostitele a fibrózu na prsní implantáty.

„Stále ještě nerozumíme tomu, jak imunitní systém organizuje svou reakci na implantáty, a je opravdu důležité to pochopit v kontextu biomateriálů,“ řekl Veiseh.

Veiseh pokračoval ve výzkumu poté, co se v roce 2017 připojil k Riceově fakultě jako CPRIT Scholar z Cancer Prevention and Research Institute of Texas. On a dva Ph.D. studenti z jeho laboratoře, Amanda Nash a Samira Aghlara-Fotovat, na projektu spolupracovali s výzkumnými skupinami MD Andersona Clemensa a Baylora Hodgese za účelem korelace nálezů ze studií na zvířatech MIT s klinickými údaji od lidských pacientů.

„Klinicky jsme pozorovali, že u pacientů vystavených prsním implantátům s texturovaným povrchem se může vyvinout velkobuněčný lymfom spojený s prsním implantátem (BIA-ALCL), k tomu však u implantátů s hladkým povrchem nedošlo,“ řekl Clemens, docent plastů. chirurgie na MD Anderson, který vede multidisciplinární léčebný tým pro tuto nemoc. "Tento článek poskytuje důležitý nový pohled na patogenezi rakoviny s jasnými důsledky pro prevenci onemocnění před jeho rozvojem."

Veiseh uvedl, že práce také poskytla důležité vodítka, která povedou navazující studie.

„To je na tom to nejzajímavější: mohlo by to vést k bezpečnějším a kompatibilnějším biomateriálům a návrhům implantátů,“ řekl Veiseh.

Silikonové prsní implantáty se používají od 60. let minulého století. Nejstarší verze měly hladký povrch, ale u pacientů s těmito implantáty se často objevila komplikace zvaná kapsulární kontraktura, při které se kolem implantátu vytvořila jizvová tkáň a zmáčkla ji, což způsobilo bolest nebo nepohodlí a také viditelné deformity. Implantáty se mohou po implantaci také převrátit, což vyžaduje chirurgické seřízení nebo odstranění.

Na konci osmdesátých let některé společnosti zavedly drsnější povrchy, jejichž cílem bylo snížit míru kapsulární kontraktury a přimět implantáty zůstat na svém místě. Texturované povrchy mají vrcholy různé výšky. Píky některých průměrně stovky mikronů.

V roce 2019 FDA požádal výrobce prsních implantátů Allergan o stažení vysoce texturovaných prsních implantátů, které měly průměrnou drsnost povrchu asi 80 mikronů kvůli riziku BIA-ALCL, rakoviny imunitního systému.

V roce 2015 Veiseh a Doloff, tehdejší postdoktorandi v laboratoři MIT's Langer, začali testovat pět komerčně dostupných implantátů s různým povrchovým designem, aby zjistili, jak budou interagovat s okolní tkání a imunitním systémem. Jednalo se o vysoce texturovaný, který byl dříve odvolán, jeden, který byl zcela hladký a tři, které byly někde mezi nimi.

Ve studii na králících vědci zjistili, že tkáň vystavená silněji strukturovaným povrchům implantátů vykazuje známky zvýšené aktivity makrofágů - imunitních buněk, které normálně čistí cizí buňky a úlomky.

Všechny implantáty stimulovaly imunitní buňky zvané T buňky, ale různými způsoby. Studie zjistila, že implantáty s drsnějším povrchem stimulují více prozánětlivých reakcí T buněk. Mezi nehladkými implantáty stimulovaly ty buňky s nejmenším stupněm drsnosti (4 mikrony) T buňky, které zřejmě inhibovaly zánět tkáně.

Zjištění naznačují, že hrubší implantáty se třou o okolní tkáň a způsobují větší podráždění. To může vysvětlovat, proč mohou drsnější implantáty vést k lymfomu: Hypotéza je, že část textury se odlupuje a zachycuje se v blízké tkáni, kde vyvolává chronický zánět, který může nakonec vést k rakovině.

Vědci také testovali miniaturizované verze implantátů na myších.Vyrobili tyto implantáty stejnými technikami, jaké se používají k výrobě verzí velikosti člověka, a ukázali, že více vysoce strukturované implantáty vyvolaly větší aktivitu makrofágů, větší tvorbu tkáně jizvy a vyšší hladiny zánětlivých T buněk. Vědci spolupracovali s Hodgesovou laboratoří v Bayloru na provádění sekvenování jednobuněčných RNA imunitních buněk z těchto tkání, aby odhalili specifické signály, které způsobily, že imunitní buňky byly zánětlivější.

„Povrchové vlastnosti implantátů mají zásadně odlišné účinky na klíčové signály mezi imunitními buňkami, které pomáhají rozpoznávat cizí materiály a reagovat na ně,“ řekl Hodges, odborný asistent molekulární a buněčné biologie v Bayloru. "Výsledky ukazují, že lehce strukturovaný povrch se vyhnul silné negativní cytokinové imunitní reakci vyvolané drsným povrchem."

Po studiích na zvířatech vědci zkoumali, jak lidští pacienti reagují na různé typy silikonových prsních implantátů spoluprací s MD Andersonem na analýze vzorků tkání od pacientů s BIA-ALCL.

Našli důkazy o stejných typech imunitních reakcí pozorovaných ve studiích na zvířatech. Například pozorovali, že vzorky tkáně od pacientů, kteří byli hostiteli vysoce texturovaných implantátů po mnoho let, vykazovaly známky chronické, dlouhodobé imunitní odpovědi. Zjistili také, že tkáň jizvy byla silnější u pacientů, kteří měli více vysoce strukturovaných implantátů.

„Provádění plošných srovnání u myší, králíků a poté v lidských [tkáňových vzorcích] skutečně poskytuje mnohem robustnější a podstatnější soubor důkazů o jejich vzájemném srovnání,“ řekl Veiseh.

Autoři uvedli, že doufají, že jejich datové sady pomohou dalším výzkumníkům optimalizovat design silikonových prsních implantátů a dalších typů lékařských silikonových implantátů pro lepší bezpečnost.

„Jsme potěšeni, že jsme mohli přinést nové přístupy k materiálovým vědám, abychom lépe porozuměli problémům biokompatibility v oblasti prsních implantátů,“ řekl Langer, hlavní autor studie a profesor institutu David H. Koch z MIT. "Doufáme také, že studie, které jsme provedli, budou široce užitečné pro pochopení toho, jak navrhnout bezpečnější a efektivnější implantáty jakéhokoli typu."

Mezi další spoluautory studie patří Jennifer Haupt a Morgan Jamiel z MIT Jessica Stelzel, Stuart Bauer a Sara Neshat z Johns Hopkins Roberto De Mezerville, Tracy Ann Perry, John Hancock, Natalia Araujo Romero, Yessica Elizondo a Isaac Mora Leiva z Establishment Labs Courtney Chambers Baylor Roberto Miranda z MD Anderson Marcos Sforza z Dolan Park Hospital ve Spojeném království Alexandre Mendonca Munhoz z University of S ão Paulo Ardeshir Bayat z University of Manchester a Brian Kinney z University of Southern California.

Výzkum byl financován společností Establishment Labs. Langer, Hancock, Bayat, Kinney a Perry jsou členy vědecké poradní rady Establishment Labs a drží ve společnosti vlastní kapitál. Sforza a Munhoz jsou členy lékařské poradní rady Establishment Labs a drží ve společnosti vlastní kapitál. Clemens je vyšetřovatelem klinického hodnocení US IDE pro studium bezpečnosti a účinnosti implantátů Motiva. De Mezerville, Romero, Elizondo a Leiva jsou zaměstnanci společnosti Establishment Labs a drží ve společnosti vlastní kapitál. Doloff a Veiseh jsou placenými poradci Establishment Labs.

DOI z Přírodní biomedicínské inženýrství papír je: 10.1038/s41551-021-00739-4

OBRÁZKY ve vysokém rozlišení jsou k dispozici ke stažení na:

https: / / news-network. rýže. edu/ novinky/ soubory/ 2021/06/ 0621_IMPLANT-gp319-lg. jpg
TITUL: Bioinženýři Rice University (zleva) Amanda Nash, Omid Veiseh a Samira Aghlara-Fotovat a spolupracovníci systematicky analyzovali, jak drsnost povrchu silikonových prsních implantátů ovlivnila vývoj nežádoucích účinků, které ve vzácných případech mohou zahrnovat neobvyklý typ lymfomu. (Foto Jeff Fitlow/Rice University)

https: / / news-network. rýže. edu/ novinky/ soubory/ 2021/06/ 0621_IMPLANT-povrch299-lg. jpg
TITUL: Bioinženýr Rice University Omid Veiseh ukazuje silikonové prsní implantáty s drsným (vlevo) a hladkým povrchem. (Foto Jeff Fitlow/Rice University)

https: / / news-network. rýže. edu/ novinky/ soubory/ 2021/06/ 0621_IMPLANT-safan304-lg. jpg
TITUL: Absolventi bioinženýrské univerzity Rice Samira Aghlara-Fotovat (vlevo) a Amanda Nash spolupracovali se spolupracovníky Baylor College of Medicine a Cancer Center MD Andersona na University of Texas na korelaci nálezů ze studií na zvířatech MIT s klinickými údaji od lidských pacientů. (Foto Jeff Fitlow/Rice University)

https: / / news-network. rýže. edu/ novinky/ soubory/ 2021/06/ 0621_IMPLANT-small300-lg. jpg
TITUL: Rice University bioengineering postgraduální student Samira Aghlara-Fotovat drží miniaturní implantáty podobné těm, které se používají ve studiích na zvířatech, které zkoumaly, jak imunitní systém reaguje na různé povrchové textury prsních implantátů. (Foto Jeff Fitlow/Rice University)

Tuto verzi najdete online na adrese news.rice.edu.

Sledujte Rice News and Media Relations prostřednictvím Twitteru @RiceUNews.

Rice University se nachází na zalesněném kampusu o rozloze 300 akrů v Houstonu a je podle US News & World Report trvale zařazována mezi 20 nejlepších univerzit v zemi. Rice má vysoce respektované školy architektury, obchodu, pokračovacích studií, inženýrství, humanitních věd, hudby, přírodních věd a sociálních věd a je domovem Bakerova institutu pro veřejnou politiku. S 3 978 vysokoškoláky a 3 192 postgraduálními studenty je poměr Riceho vysokoškoláka k fakultě těsně pod 6: 1. Jeho rezidenční kolejový systém buduje úzce spjatá společenství a celoživotní přátelství, což je jen jeden z důvodů, proč je Rice zařazena na 1. místo pro mnoho interakcí rasa/třída a na 1. místo pro kvalitu života v Princeton Review. Rice je také hodnocena jako nejlepší hodnota mezi soukromými univerzitami společností Kiplinger Personal Finance.

Prohlášení: AAAS a EurekAlert! neodpovídají za správnost tiskových zpráv zveřejněných na EurekAlert! přispívajícími institucemi nebo za použití jakýchkoli informací prostřednictvím systému EurekAlert.


Kurzy

Úvod do vědeckého studia života a základních biologických principů. Důraz je kladen na vlastnosti živých systémů, jejich rozmanitost, vzájemné vztahy v prostoru a čase, evoluci a životní prostředí. Přednáška/ laboratoř. Kurz 101 není podmínkou pro 102. *Tyto kurzy jsou vyžadovány pro třídy 2020, 2021 a 2022.

Jedlá etika BIOL 110

V tomto kurzu vědeckých technologií v sociálním kontextu (STSC) prozkoumáme interakce mezi zemědělskou produkcí, kvalitou životního prostředí a blahobytem člověka. Kromě pokrývání vědy, technologie a ekologie výroby potravin budeme diskutovat také o mnoha důležitých filozofických a etických otázkách týkajících se produkce a spotřeby potravin, jako je používání pesticidů, geneticky modifikované potraviny, dobré životní podmínky zvířat a veganství. Tento kurz umožní identifikaci hodnotových konfliktů a poskytne rámec pro jejich diskusi. [W, V, STSC]

BIOL 111 Unity & amp Diversity of Biology*

Úvod do vědecké studie klíčových biologických principů řídících evoluci života. Studenti se seznámí se třemi základními koncepty biologické gramotnosti: evolucí, strukturou a funkcí a systémovou biologií. Mezi klíčové kompetence vyvinuté v tomto kurzu patří proces vědy a komunikace přes disciplinární hranice. Témata zahrnují selektivní tlak a adaptaci, jak rostliny a zvířata fungují na fyziologické a organizační úrovni, stejně jako populační a ekosystémové procesy. [NS] *Tento kurz je určen pro třídy 2023 a dále a nahrazuje předpoklad BIOL 102.

BIOL 112 Biomolekulární základy biologie*

Úvod do vědecké studie klíčových biologických principů řídících buněčné procesy života. Studenti se seznámí se dvěma základními koncepty biologické gramotnosti: tok informací a transformace energie na molekulární a buněčné úrovni. Mezi klíčové kompetence vyvinuté v tomto kurzu patří proces vědy a komunikace přes disciplinární hranice. Témata zdůrazňují inkrementální složitost biologických systémů, vztahy mezi strukturou a funkcí a jejich evoluční implikace. [NS] *Tento kurz je určen pro třídy 2023 a dále a nahrazuje předpoklad BIOL 101.

BIOL 113 Kvantitativní biologie

Úvod do kvantitativního uvažování pro biology. Studenti se seznámí se základním konceptem biologické gramotnosti systémové biologie. Mezi klíčové kompetence vyvinuté v tomto kurzu patří schopnost používat kvantitativní uvažování, modelování a simulaci. Témata zahrnují organizaci dat, experimentální design, statistické závěry, vizualizaci dat a bioinformatiku ilustrovanou biologickými příklady a soubory dat. Naučit se používat statistický softwarový balíček R bude klíčovou součástí kurzu.

Data BIOL 202: Dobrý, špatný a zavádějící

V tomto kurzu se studenti seznámí s běžnými typy nedorozumění a nedorozumění spojených s vizuální reprezentací dat a osvědčenými postupy pro vizualizaci dat. Prostřednictvím řady případových studií studenti kriticky vyhodnotí relevantní data, formát jejich prezentace a dopad způsobu prezentace na čtenáře. Prostřednictvím kritické analýzy formátu grafů, obrázků a tabulek studenti konkrétně určí, zda zvolené metody umožňují přímou, nezávislou analýzu nebo přimějí čtenáře přijmout závěry autora. Studenti přeformátují prezentaci dat, aby zjistili, zda jiné reprezentace odhalí / podpoří různé závěry. V závěrečném projektu studenti použijí a navážou na předchozí znalosti k analýze dat souvisejících s globálním, národním nebo politickým rozhodnutím. [STSC]
Předpoklad: Jakýkoli 100stupňový laboratorní kurz přírodních věd.

BIOL 212 Vývojová biologie

Studie procesu vývoje na buněčné molekulární úrovni jako popis fází, ve kterých organismus získává na komplexnosti. Laboratoř představuje živé obratlovce, bezobratlé a rostlinné příklady procesů diskutovaných v přednášce a také studentský výzkumný projekt.
Předpoklad: BIOL 101-102 nebo BIOL 111-112 nebo NEUR 201 nebo svolení instruktora.

Srovnávací anatomie obratlovců BIOL 213

Tento kurz zkoumá strukturu a funkci obratlovců. Důraz je kladen na vztah forma/funkce, vývoj anatomické specializace a srovnávací metodu. Přednáška/laboratoř/nezávislá laboratoř.
Předpoklad: BIOL 101-102 nebo BIOL 111-112 nebo svolení instruktora.

BIOL 214 Neuroanatomie

Hloubkový průzkum nervového systému obratlovců s důrazem na savce a lidi. Přednášky podrobně popisují strukturu a funkci mozku a míchy. Laboratoř zahrnuje pitvu, zkoumání připravených diapozitivů a dalších materiálů a práci s počítačovými prostředky. V zážitkové části kurzu studenti používají ke studiu mozku klasické anatomické a moderní molekulární techniky.
Předpoklad: Doporučeno BIOL 101-BIOL 102 nebo BIOL 111-112 nebo svolení instruktora BIOL 213.

Fytopatologie BIOL 215

Nemoci rostlin způsobují ekonomické ztráty, které přesahují miliardy dolarů ročně. Tento kurz je navržen tak, aby vás seznámil se základními aspekty biologie chorob rostlin způsobených infekčními organismy. V tomto kurzu budeme diskutovat o pojmu onemocnění rostlin a jeho příčinných činitelích, o mechanismech používaných rostlinnými patogeny ke kolonizaci hostitele, o metodách, které rostlina používá k obraně před napadením patogeny, a o společenských nákladech na choroby rostlin. [W]
Předpoklad: BIOL 101-102 nebo BIOL 111-112 nebo svolení instruktora.

BIOL 224 Forma, funkce a adaptace rostliny

Tento kurz se bude zabývat obecnou strukturou a organizací rostlinného těla a různými architektonickými alternativami, které rostliny vyvinuly s ohledem na formu i funkci růstu a reprodukce v každém z hlavních suchozemských a vodních biomů. Kurz se skládá z přednášek, diskusí, laboratoří, řízených a nezávislých vyšetřování, prezentací a exkurzí. Přednáška a laboratoř jsou integrovány do času vyhrazeného pro tuto třídu.
Předpoklad: BIOL 101-102 nebo BIOL 111-112 nebo svolení instruktora.

BIOL 225 Mikrobiologie

Biologie mikroorganismů s důrazem na prokaryotickou strukturu, růst a kultivaci, metabolismus, genetiku a genovou regulaci. Témata přednášek zahrnují signalizaci bakterií na bakterie, biofilmy, sekreci a mikrobiální rozmanitost. Přednášky jsou doplněny četbami z primární literatury. Laboratorní cvičení učí studenty výzkumným technikám a poskytují dostatek času na otevřené průzkumy. [W]
Předpoklad: BIOL 101-102 nebo BIOL 111-112 nebo svolení instruktora.

Ekologie BIOL 231

Studium vztahů mezi organismy a jejich prostředím s důrazem na základní ekologické principy a metody. Laboratorní a terénní cvičení ilustrují teoretické koncepty probírané na přednášce a jsou náročné na psaní. Přednáška/diskuse/laboratoř. [W]
Předpoklad: Důrazně doporučujeme BIOL 102 nebo BIOL 111 nebo povolení instruktora BIOL 101 (112).

BIOL 233 Řešení environmentálních problémů v biologii

Tento kurz zkoumá environmentální problémy z pohledu aplikované ekologie. Zdůrazňuje biologickou dynamiku lidské populace a náš dopad na místní, regionální a globální ekosystémy. Témata jsou multidisciplinární a učení založené na problémech je zdůrazněno biologickými přístupy. Přezkoumáme ekologické principy v lidských ekosystémech a poté prozkoumáme témata, jako je veřejné zdraví v oblasti životního prostředí, hodnocení ekologických rizik, expozice toxickým látkám v životním prostředí, regulace a řízení divoké zvěře a úloha technologie a#8217 při hledání řešení pro produkci potravin.
Předpoklad: Důrazně doporučujeme BIOL 102 nebo BIOL 111 nebo povolení instruktora BIOL 101 (112).

Biologie životního prostředí BIOL 234

Tento kurz uznává vzájemnou souvislost mezi různými oblastmi environmentální vědy a zaměřuje se na to, jak biologické a ekologické aplikace souvisejí s environmentálními problémy. Důraz je kladen na to, jak lidská populace ovlivňuje funkci ekosystému, přičemž se věnuje pozornost jak mechanismům regulace populace, tak narušení/zachování ekosystémových procesů. Laboratorní cvičení se zaměřují na klasickou aplikovanou ekologii i terénní exkurze zaměřené na problémy politiky a managementu. Uspokojuje základní součást environmentální vědy menší. Přednáška/laboratoř.
Předpoklad: Důrazně doporučujeme BIOL 102 nebo BIOL 111 nebo povolení instruktora BIOL 101 (112).

BIOL 235 Evoluční biologie

Úvod do principů organické a molekulární evoluce. Témata zahrnují: genetické variace, přirozený výběr, speciace, adaptace, diverzifikace, biogeografie, molekulární evoluce a mechanismy, z nichž každá vychází. Laboratoř zahrnuje experimentování, počítačovou simulaci a relevantní čtení/prezentaci aktuální primární literatury v oboru. Přednáška/diskuse/laboratoř.
Předpoklad: BIOL 101 (112) or 102 (111), both prefered.

Imunologie BIOL 245

Tento kurz zkoumá imunitní systém na buněčné a molekulární úrovni. Po prozkoumání základní architektury imunitního systému kurz zkoumá specifičnost, která umožňuje vašemu tělu rozpoznat a reagovat na virtuální neomezený počet potenciálních patogenů. Kurz dále zkoumá vývoj vakcín a nevhodné imunitní reakce, které vedou k alergiím a autoimunitním onemocněním. Přednáška/laboratoř.
Předpoklad: BIOL 101-102 nebo BIOL 111-112 nebo svolení instruktora.

BIOL 251 Fyziologie člověka

Tento kurz využívá systémový přístup k fyziologii člověka. Zvažovány jsou funkce hlavních systémů lidských orgánů a fyziologické mechanismy, kterými jsou tyto funkce ovládány. Kromě přednášek je zde týdenní laboratorní část.
Předpoklad: BIOL 101-102 nebo BIOL 111-112 nebo svolení instruktora.

Molekulární genetika BIOL 255

Tento kurz se zaměřuje na studium dědičných principů, které řídí buněčné procesy, vývoj organismu, biologickou rozmanitost a evoluční změny v populacích. Cílem tohoto kurzu je poskytnout hloubkové porozumění těmto principům z mendelovského i molekulárního hlediska. Důraz bude kladen na analýzu experimentální práce, která v průběhu let vedla k současnému stavu disciplíny genetiky. Očekává se, že studenti identifikují a prodiskutují nejdůležitější aspekty konkrétního experimentu (proč byly provedeny a jaké výsledky byly získány), aby vytvořili souvislost mezi konceptem a vědeckým výzkumem, který ho podporuje. V laboratorní části tohoto kurzu budou použity modelové organismy, které studentům pomohou seznámit se se současnými metodami genetické analýzy.
Předpoklad: BIOL 101 (112) CHEM 121-122 nebo svolení instruktora.

BIOL 256 neurobiologie

Tento kurz zkoumá oblast neurovědy z buněčné a molekulární perspektivy, přičemž předmětem diskuse a experimentování jsou neurony a neurální sítě. Po intenzivním pohledu na biologii a signalizaci neuronových buněk kurz zkoumá buněčný základ funkcí vyššího řádu, jako je pocit, chování a paměť. Přednáška/diskuse/laboratoř.
Předpoklad: BIOL 101 (112) nebo NEUR 201.

BIOL 265 Biostatistika

Tento kurz poskytuje studentům komplexní přehled pravděpodobnosti a statistiky v biologickém výzkumu. Tento kurz je zaměřen spíše na diskusi o statistických myšlenkách než o matematické derivaci. Studenti se naučí navrhovat experimenty, shromažďovat data, analyzovat data a prezentovat výsledky v grafických formátech. V průběhu kurzu budou studenti používat základní až střední úroveň programování R, aby se naučili výše uvedená témata a dokončili skupinový projekt. Tento kurz nevyžaduje žádné zkušenosti s programováním.
Předpoklad: BIOL 101-102 nebo BIOL 111-112 (a BIOL 113 pro třídy 2023 a dále) a jeden semestr vysokoškolského počtu.

Speciální témata BIOL 270

V závislosti na zájmech studentů a zaměstnanců může být nabízena jedna nebo více specializovaných oblastí biologie.

Biologické modelování BIOL 270

Matematické modely se již dlouhou dobu používají k získání vhledu a předpovědi budoucího chování biologických systémů. Takové modely přispěly k našemu chápání různorodých jevů, jako je šíření nemocí, populační dynamika, evoluce, zachování, kolektivní pohyb a mnoho dalších. V tomto kurzu budeme zkoumat různé matematické modely biologických systémů a standardní matematické/výpočetní metody používané k jejich analýze.Konkrétnější otázky, které budou řešeny, zahrnují: Co je to matematický model? Proč jsou modely užitečné v biologii? Jak modely souvisí s biologickou realitou? Jak konstruujeme modely biologických systémů? Jak analyzujeme běžné typy modelů?

Předpoklad: Žádný tento kurz není navržen tak, aby byl přístupný VŠEM studentům biologie.

Biologie ochrany BIOL 272

Tento kurz poskytuje studentům úvod do vědeckých základů moderní biologie ochrany a aplikace těchto zásad na problémy ochrany přírody po celém světě. Abychom porozuměli složitostem souvisejícím s rozhodováním o ochraně přírody, budeme číst z mnoha zdrojů, máme třídu a malou skupinu diskuse a zapojte se do debaty. Cílem laboratorní části tohoto kurzu je poskytnout studentům praktické zkušenosti s řešením problémů v biologii ochrany mimo třídu. Přednáška/laboratoř. [W]
Předpoklad: BIOL 102 (111) nebo svolení instruktora.

BIOL 274 Úvod do bioinformatiky

Tento kurz poskytuje komplexní přehled bioinformatiky - aplikace výpočetních a informačních věd ve studiu biologie. Klade důraz na učení reálných výpočetních nástrojů a databází používaných biology při provádění výzkumu. Mezi hlavní témata patří analýza sekvencí DNA/RNA/proteinů, anotace genomu, vizualizace proteinů, molekulární fylogeneze a biologie systému. Základní porozumění statistice je vhodnější, ale není povinné. V tomto kurzu nebudou vyžadovány žádné předchozí znalosti počítačového programování a nebude se vyučovat žádné počítačové programování.
Předpoklad: BIOL 101 (112) nebo BIOL 102 (111).

Biologie chování BIOL 275

Tento kurz zkoumá jak přibližné kauzální mechanismy (např. Hladiny hormonů, vývojové podmínky), tak konečné důsledky (např. Vlivy na přežití nebo reprodukci) chování zvířat ve vztahu k navigaci ve složitém a neustále se měnícím prostředí. Témata zahrnují interakce dravec-kořist, vztahy mezi stanovištěm a optimální strategií hledání potravy, sexuální výběr, navigace ve fyzicky proměnlivém prostředí a širokou škálu sociálních interakcí. Laboratoř zahrnuje vnitřní i venkovní pozorování a experimenty.
Předpoklad: Doporučuje se BIOL 102 (111) nebo povolení instruktora BIOL 231.

Biologie buněk BIOL 277

Tento kurz se zabývá strukturou, funkcí a chemií buněk, organel a membrán. Mezi specifická témata patří buněčná energetika, tok informací v buňkách, struktura a funkce cytoskeletu, mechanismy přenosu signálu a buněčné aspekty imunitní odpovědi a rakovina. Studenti čtou vybraná témata aktuálního významu v buněčné biologii a předkládají ústní a písemné zprávy.
Předpoklad: BIOL 101-102 nebo BIOL 111-112 a povolení instruktora.

Přesná medicína BIOL 278

Projekt Human Genome Project přinesl revoluci v biomedicínském výzkumu díky objevu a integraci Big Data. Snahy po HGP, jako je ClinVar a All of Us Research Program, byly navrženy tak, aby urychlily pokrok našeho výzkumu v klinické praxi. Strategie prevence a léčby, které berou v úvahu individuální variabilitu, nejsou novými koncepty. Přesná medicína však postupuje v oboru využitím technologických pokroků a „omických“ údajů ke zlepšení predikce, diagnostiky, prognózy a léčby u jednotlivých pacientů.
Předpoklad: BIOL 101-102 nebo BIOL 111-112 nebo svolení instruktora.

BIOL 310 Stárnutí a nemoci související s věkem

V tomto kurzu budeme studovat stárnutí jako vývojový proces definovaný změnami v anatomii, fyziologii a biochemii mozku a také změnami chování souvisejícími s věkem. Budeme také zkoumat biologický základ neurologických poruch, jako je Alzheimerova choroba, spojených s procesem stárnutí mozku. Základem našeho učení bude formování otázek, diskuzí a revize aktuální literatury a terénních zkušeností se stárnutím populace. [W]
Předpokladem je jedna z následujících možností: BIOL 212, BIOL 255, BIOL 256 nebo svolení instruktora.

BIOL 314 Anatomy of Vision

Zkoumání konceptuálních přístupů a moderních experimentálních technik používaných ve funkční morfologii. Prostřednictvím kombinace anatomie, fyziologie, biomechaniky a biofyziky studenti zkoumají funkční a evoluční základy vidění u obratlovců. Praktikum poskytuje studentům příležitost kritizovat primární literaturu a rozvíjet projekty.
Předpoklady: Doporučeno BIOL 101-BIOL 102 nebo BIOL 111-112 nebo povolení instruktora BIOL 213.

BIOL 317 Fyziologie extrémních zvířat

V této třídě prozkoumáme specializované fyziologické procesy, které zvířata vyvinuly ke splnění environmentálních výzev, včetně odolnosti vůči suchu, teplu, nízké hladině kyslíku, mrazu a nedostatku potravy. Po prozkoumání obecných fyziologických adaptací použijeme k dalšímu zkoumání případové studie zvířat “extreme ”. Spolu s minimálním přednášením budeme syntetizovat primární literaturu a zároveň rozvíjet dovednosti nezbytné pro profesionální vědce, včetně sdělování vědy, vytváření výzkumných návrhů a ústní obhajoby názorů.
Předpokladem je jedna z následujících možností: BIOL 231, BIOL 251 nebo svolení instruktora.

Biologie rakoviny BIOL 328

Biologie rakoviny se zaměřuje na buňku na molekulární úrovni. Pomocí tématu rakoviny a toho, jak se běžné buněčné procesy zhoršují a vedou k buněčné transformaci, se dozvíte o architektuře buňky a o tom, jak se buňky přizpůsobují změnám ve svém prostředí. Tento kurz se navíc bude zabývat tím, jak buňky komunikují, a liší se ve vztahu ke své struktuře a funkci.
Předpoklad: BIOL 111-112, a BIOL 245, BIOL 255 nebo BIOL 277.

BIOL 332 Advanced Aquatic Ecology

Studenti si osvojí pokročilé znalosti sladkovodních ekosystémů a ekologické analýzy. Laboratoř a přednáška jsou úzce integrovány. Studenti vyvinou malý experimentální model sladkovodního ekosystému a provedou individualizovaná terénní šetření. Vyžaduje se ústní i písemná prezentace nálezů. Mezi příklady některých témat patří časové změny v biotických komunitách, koloběh živin a biota a dopady predátora na dynamiku ekosystémů. Velký důraz je kladen na ekologický design/ analýzu, identifikaci experimentálních variací a vlastní studium. Přednáška/ seminář/ laboratoř.
Předpokladem je jedna z následujících možností: BIOL 231, BIOL 234 nebo BIOL 272. Důrazně doporučujeme znalost statistik.

BIOL 336 Evoluční genetika

Tento kurz seznamuje studenty s tématy populační genetiky a molekulární evoluce, se zvláštním důrazem na experimentální kvantifikaci genetických variací, molekulární systematiku a molekulární evoluci genů. Hlavním cílem je poskytnout studentům přímou zkušenost s kritickým čtením, hodnocením, prezentací a diskusí o primární literatuře v oblasti evoluční genetiky.
Předpoklad: BIOL 101 (112) a/nebo 102 (111) a alespoň jeden z následujících: BIOL 235, BIOL 255 nebo CHEM 350.

Ekologie obnovy BIOL 342

Tento kurz je navržen tak, aby studentům poskytl přehled přírodních a sociálních prvků ekologické obnovy. Prozkoumáme celý proces obnovy: stanovení cílů, plánování, implementace, experimentování a monitorování, adaptivní restaurování a sdělování výsledků. Pokryjeme ekologické základy obnovy pro populace, komunity a ekosystémy a studenti budou aplikovat ekologickou teorii na restaurátorskou praxi zvážením případových studií a zapojením se do učení založeného na problémech a terénních výzkumů. [W]
Předpoklad: BIOL 231 nebo BIOL 272, nebo GEOL 212 nebo GEOL 300 nebo CE 321.

BIOL 345 Infekční nemoc

Rozšířená expozice imunologii (po BIOL 245) pokrývající různé aspekty lidských patogenů a způsob, jakým s nimi imunitní systém zachází. Pro každý z patogenů se zkoumají očkovací látky, které se používají, zkouší nebo vyvíjejí. Studenti čtou články primárního výzkumu a účastní se diskusí. Praktikum poskytuje praktickou příležitost prozkoumat aspekty vývoje vakcín. Přednáška/cvičení/diskuse/seminář.
Předpoklad: BIOL 245.

BIOM 350 Genomika

Tento kurz se zaměřuje na konkrétní aspekty struktury a funkce genomů. Témata zabývající se genomikou zahrnují přístupy ke studiu genomů, anatomie eukaryotických jaderných a prokaryotických genomů, syntéza transkriptomu a proteomu, regulace genomové aktivity, jak se genomy replikují a vyvíjejí, a evoluční vztahy mezi genomy, jak je stanoveno molekulární fylogenetikou. Pomocí primární výzkumné literatury studenti podrobně analyzují konkrétní téma a svá zjištění prezentují v ústních a písemných zprávách.
Předpoklad: BIOL 255.

BIOL 356 Biomedicínská informatika

Tento kurz se zaměřuje na využití genomických informací, statistik a výpočetních metod ke studiu vztahu mezi genomickými variacemi a chorobami. Studenti se prostřednictvím přednášek, diskusí v časopisech a prezentací projektů naučí hlavní přístupy v biomedicínské informatice při překládání množství genomických informací do slibných léčebných možností. Mezi hlavní témata patří lidský genom, genomické variace, genomová asociační studie (GWAS), genomika rakoviny, technologie mikročipů, sekvenování nové generace, farmakogenomika a personalizovaná medicína.
Předpoklad: BIOL 101-102 nebo BIOL 111-112, nejlépe BIOL 255 nebo BIOL 336, nebo svolení instruktora.

Speciální témata BIOL 360-380

V závislosti na zájmech studentů a zaměstnanců se zkoumá jedna nebo více specializovaných oblastí biologie.
Předpoklad: BIOL 101-102 nebo BIOL 111-112 a další kurzy podle instruktora.

BIOL 401-404 Nezávislý výzkum

Omezený počet juniorů a seniorů může provádět hloubkové zkoumání konkrétního tématu v biologii pod dohledem mentora fakulty. Hodiny po domluvě.
Předpoklad: Povolení mentora fakulty a vedoucího katedry.

BIOL 490 Capstone v biologii

Tento vrcholný kurz pro obory biologie je pro seniory vrcholným zážitkem při integraci jejich učení. Studenti diskutují o tom, jak předchozí kurzy informovaly a změnily jejich chápání nejméně tří z těchto pěti konceptů: evoluce biologická struktura molekuly a funkce tok informací, výměna a cesty hmoty a energie a transformace a biologie systémů. Kromě metakognitivní reflexe tento kurz klade důraz na myšlení vyššího řádu, komunikační dovednosti a schopnosti řešit společenské problémy prostřednictvím smysluplných spojení mezi různými kurzy.
Předpoklad: Otevřeno pouze biologickým oborům s vedoucím postavením.

Práce BIOL 495-496

Velitelé se silnými akademickými záznamy a výzkumným potenciálem jsou pozváni, aby se ke konci prvního semestru jejich ročníku stali kandidáty na oborová vyznamenání. Kurzy se skládají z originálního laboratorního průzkumu a vyvrcholí diplomovou prací odevzdanou na konci ročníku a obhájenou před zaměstnanci oddělení a hosty, které mohou pozvat. Hodiny po domluvě. [jeden W kredit pouze po dokončení 495 a 496].
Předpoklad: BIOL 265 a povolení mentora fakulty a vedoucího katedry.


Shrnutí a výhled

Během prvních měsíců pandemie byly shromážděny cenné popisné a korelační informace o COVID-19 (obrázek ਆ). COVID-19 lze rozdělit alespoň na pět fází (obrázek ਁ), počínaje infekcí epitelových buněk ACE2 + respiračního traktu, což vede k buněčným autonomním obranným mechanismům infikovaných buněk. Druhá fáze lokální imunitní odpovědi je charakterizována atypickou a heterogenní odpovědí IFN typu I v důsledku útoku SARS-CoV-2 na systém IFN. Naléhavě je zapotřebí dalších mechanistických pohledů na regulaci heterogenity odpovědi IFN typu I v kombinaci se zvýšenou expresí zánětlivých genů spojených s NF-㮫 hlavně u těžkých onemocnění COVID-19. Zapojení orgánů, rozsah klinických symptomů a délka této fáze jsou velmi variabilní a další práce vyžaduje i to, zda heterogenita vrozené imunity kauzálně souvisí s klinickou heterogenitou. Zde je třeba zvážit a molekulárně charakterizovat rozdíly v pohlaví týkající se vrozené imunity u COVID-19 (Takahashi et ਊl., 2020). Totéž platí pro potenciální roli vrozených imunitních buněk, jako jsou NK buňky, vrozené lymfoidní buňky, žírné buňky, bazofily nebo eozinofily, které u COVID-19 dosud nebyly dostatečně podrobně studovány.

Shrnutí aktuálních znalostí, výhledu a otevřených otázek

Zavedené kurzy onemocnění popisující zapojení buněk a orgánů během různých fází COVID-19 včetně možnosti nejen návratu do homeostázy (rekonvalescence), ale také potenciální chronifikace onemocnění (“Long COVID-19 ”). Možné průběhy onemocnění COVID-19 jsou znázorněny jako různě barevné křivky závažnosti onemocnění v průběhu času. Hlavní otevřené otázky a budoucí úkoly týkající se vrozené imunitní odpovědi na SARS-CoV-2 jsou nastíněny podél pěti fází v dolní části obrázku.

Abychom dále zlepšili své znalosti o COVID-19 a zejména o vrozené imunitě proti infekci SARS-CoV-2, je třeba přizpůsobit budoucí studie tak, aby řešily důležité otázky pro každou fázi onemocnění. Aby bylo možné lépe určit jedince ohrožené neúplnou vrozenou imunitní odpovědí během infekce a lokální imunity, skóre rizika na základě genetických nálezů (Zhang et ਊl., 2020a), ale také integrujících podmínek prostředí (např. Mikrobiom, infekce sliznic, záněty, imunosenescence, a komorbidity), které by předpovídaly nedostatečnou obranu první linie proti SARS-CoV-2. Parametry měřitelné v dřívějších fázích onemocnění by byly užitečné pro předpověď výsledku virové sepse. Nedávné pokusy to zkoumaly v menších studiích (Bernardes et ਊl., 2020 Del Valle et ਊl., 2020 Shu et ਊl., 2020 Silvin et ਊl., 2020), avšak spojením sil k řešení některých navrhovaných rané prediktory a ověřit je ve větších multicentrických studiích (Arunachalam et ਊl., 2020 Su et ਊl., 2020) využívající technologie s vysokým obsahem, vysokou propustností a vysokým rozlišením je dalším krokem ke systematickému studiu COVID-19. Lepší porozumění molekulárním imunitním mechanismům, zejména při přechodu z lokální fáze do fáze systémové reakce a během virové sepse, je předpokladem pro zavedení nových terapií. Například začarovaný kruh virové sepse vyvíjející se u postiženého jedince, který již trpí chronickou obstrukční plicní nemocí (CHOPN), se může lišit od průběhu onemocnění pozorovaného u obézního člověka, a proto může vyžadovat další terapie. Dostatečně velké observační validační studie s podélným odběrem vzorků zajistí dostatečně pokryté molekulární podtypy COVID-19, které je následně nutné podpořit mechanistickými studiemi na zvířecích modelech (Mulchandani et ਊl., 2021).

Shromažďuje se více důkazů, které naznačují, že dosud neznámá část pacientů bude trpět takzvaným Long COVID-19, chronickým onemocněním s velmi heterogenními příznaky (Marshall, 2020). Patří sem syndrom chronické únavy (Salisbury, 2020) a spektrum psychiatrických poruch od kognitivního poklesu, deprese až po neurodegeneraci (Taquet et ਊl., 2021). K zajištění terapeutických možností pro tyto pacienty je třeba stanovit lepší popis heterogenity Long COVID-19 a základních molekulárních mechanismů. Bude zajímavé sledovat, jak se imunitní odchylky pozorované u akutního COVID-19 u těchto pacientů rozšíří nebo dále vyvinou. Bude důležité vygenerovat dostatečně velké registry jednotlivců trpících dlouhou nemocí COVID-19, aby bylo možné řešit mechanismy zahrnuté v tomto heterogenním syndromu.


Informace o autorovi

Přidružení

Katedra matematiky, State University of New York v Buffalu, Buffalo, 14260, USA

Elohim Fonseca dos Reis & amp Naoki Masuda

Katedra evoluce, ekologie a chování, University of Liverpool, Liverpool, L69 7ZB, UK

Computational and Data-Enabled Science and Engineering Program, State University of New York at Buffalo, Buffalo, 14260, USA

Fakulta vědy a techniky, Waseda University, Tokio, 169-8555, Japonsko

Tohoto autora můžete také vyhledat v PubMed Google Scholar

Tohoto autora můžete také vyhledat v PubMed Google Scholar

Tohoto autora můžete také vyhledat v PubMed Google Scholar

Příspěvky

N.M. a M.V. studii vytvořil E.F.d.R. provedl analýzu a interpretoval výsledky s N.M. a M.V. E.F.d.R., N.M. a M.V. napsal papír.

Odpovídající autor


Podívejte se na video: DR. NESTOROVIĆ: Treća doza vakcine je budalaština zadnje vrste. (Listopad 2021).