Informace

15.5A: Vzteklina - biologie


Vzteklina je virové onemocnění, které u teplokrevných zvířat způsobuje akutní encefalitidu.

Učební cíle

  • Prozkoumejte příčiny a příznaky spojené s infekcí virem vztekliny

Klíčové body

  • Virus vztekliny infikuje centrální nervový systém a cestuje z periferních nervů do mozku.
  • Mezi příznaky patří hydrofobie, paranoia, teror, mánie, halucinace a delirium.
  • Jakmile se příznaky projeví, je přežití vzácné, ale léčba podaná před nástupem symptomů je velmi úspěšná.

Klíčové výrazy

  • hydrofobie: Averze k vodě, jako symptom vztekliny.
  • zoonotický: zoonózy nebo související se přenosem infekční choroby mezi druhy.

Vzteklina je virové onemocnění, které u teplokrevných zvířat způsobuje akutní encefalitidu (zánět mozku). Vzteklina v latině doslova znamená „šílenství“. Nemoc je zoonotická a může se přenášet z jednoho druhu na druhý, obvykle kousnutím od nakaženého zvířete. U lidí je vzteklina téměř vždy smrtelná, pokud není před nástupem závažných příznaků podána postexpoziční profylaxe.

Virus vztekliny infikuje centrální nervový systém a cestuje z periferních nervů do mozku. U lidí je inkubační doba mezi infekcí a první známkou symptomů typicky dva až 12 týdnů, ačkoli byla dokumentována období krátká jako čtyři dny a delší než šest let. Inkubační doba závisí na množství vneseného viru a vzdálenosti, kterou musí urazit, aby se dostala do centrálního nervového systému. Jakmile se tam příznaky objeví, začnou se projevovat a infekce je prakticky neléčitelná. Počáteční příznaky zahrnují malátnost, bolest hlavy a horečku, prudké pohyby, nekontrolované vzrušení, deprese, zmatenost, agitovanost, úzkost a hydrofobii. Příznaky pozdního stádia se rozšiřují na paranoiu, teror, mánii a halucinace přecházející do deliria. Jakmile se příznaky projeví, je přežití vzácné. Smrt téměř vždy nastane během dvou až 10 dnů. Léčba imunoglobulinem proti lidské vzteklině (HRIG) a vakcínou proti vzteklině je velmi úspěšná, pokud je podána před nástupem příznaků.

Vzteklina každoročně na celém světě způsobí přibližně 55 000 lidských úmrtí, přičemž 95% lidských úmrtí se odehrává v Asii a Africe. Zhruba 97% případů lidské vztekliny je důsledkem kousnutí psem. V USA programy kontroly a očkování zvířat účinně eliminovaly domácí psy jako rezervoáry vztekliny. V několika zemích, včetně Austrálie a Japonska, byla vzteklina přenášená suchozemskými zvířaty zcela eliminována. Zatímco ve Spojeném království byla kdysi vzteklina vymýcena, infikovaní netopýři byli nedávno nalezeni ve Skotsku. V USA rozšířené očkování domácích psů a koček a vývoj účinných lidských vakcín a léčby imunoglobuliny snížil počet zaznamenaných lidských úmrtí ze 100 a více ročně na počátku 20.th století na jednu až dvě ročně (většinou způsobeno kousnutím netopýra). Moderní vakcíny na bázi buněk jsou z hlediska bolesti a vedlejších účinků podobné očkování proti chřipce. Stará očkování na bázi nervové tkáně, která vyžadují mnohonásobné bolestivé injekce do břicha velkou jehlou, jsou levná, ale jsou postupně vyřazována a nahrazována cenově dostupnými režimy intradermálního očkování Světové zdravotnické organizace.

Vzteklina může být diagnostikována pomocí PCR nebo virové kultury vzorků mozku po smrti nebo ze vzorků kůže odebraných dříve. Diagnózu lze provést ze vzorků slin, moči a mozkomíšního moku s menší přesností. Levnější diagnostika vztekliny bude možná pro prostředí s nízkými příjmy pomocí základních technik světelné mikroskopie.


Molekulární virologie vztekliny, diagnostika, prevence a léčba

Vzteklina je odvratitelné virové onemocnění způsobené vzteklým zvířetem teplokrevným zvířatům (zoonotickým), zejména lidem. Vzteklina se vyskytuje ve více než 150 zemích a teritoriích. Podle odhadu WHO zemře na vzteklinu ročně téměř 55 000 lidí. Psi jsou hlavním důvodem, přibližně 99% lidských úmrtí způsobených kousnutím psa. Rozvojové a rozvojové země jsou oběťmi vztekliny. S postexpozičními preventivními režimy může tomuto onemocnění předcházet 327 000 lidí ročně.

Tento článek se zabývá hlavně genomem, virologií, symptomy, epidemiologií, diagnostickými metodami a vysoce rizikovými zeměmi po celém světě.


Obsah

Období mezi infekcí a prvními příznaky (inkubační doba) je u lidí obvykle 1–3 měsíce. [18] Toto období může být kratší než čtyři dny nebo delší než šest let, v závislosti na umístění a závažnosti rány a množství zavlečeného viru. [18] Počáteční příznaky vztekliny jsou často nespecifické, jako je horečka a bolest hlavy. [18] Jak vzteklina postupuje a způsobuje zánět mozku a mozkových blan, příznaky mohou zahrnovat lehkou nebo částečnou paralýzu, úzkost, nespavost, zmatenost, agitovanost, abnormální chování, paranoiu, teror a halucinace. [8] [18] Osoba může mít také strach z vody. [1]

Příznaky nakonec procházejí do deliria a komatu. [8] [18] Smrt obvykle nastává 2 až 10 dní po prvních příznacích. Přežití je téměř neznámé, jakmile se projeví příznaky, a to i při intenzivní péči. [18] [19]

Vzteklina byla během své historie také příležitostně označována jako hydrofobie („strach z vody“). [20] Vztahuje se na soubor symptomů v pozdějších stádiích infekce, kdy má člověk potíže s polykáním, projevuje paniku, když je mu nabídnuto pití tekutin, a nemůže uhasit žízeň. Jakýkoli savec infikovaný virem může vykazovat hydrofobii. [21] Produkce slin je výrazně zvýšena a pokusy o pití, nebo dokonce úmysl nebo sugesce pití, mohou způsobit nesnesitelně bolestivé křeče svalů v krku a hrtanu. Protože nakažený jedinec nemůže polykat sliny a vodu, virus má mnohem větší šanci na přenos, protože se množí a hromadí ve slinných žlázách a přenáší se kousáním. [22] Hydrofobie je běžně spojována se zuřivou vzteklinou, která postihuje 80% lidí nakažených vzteklinou. Zbývajících 20% může mít paralytickou formu vztekliny, která je poznamenána svalovou slabostí, ztrátou citlivosti a paralýzou, tato forma vztekliny obvykle nezpůsobuje strach z vody. [21]

Vzteklina je způsobena řadou lyssavirů, včetně viru vztekliny a australského netopýřího lyssaviru. [3] Duvenhage lyssavirus může způsobit infekci podobnou vzteklině. [23]

Virus vztekliny je typem druhu Lyssavirus rodu, v rodině Rhabdoviridae, objednat Mononegavirales. Lyssaviriony mají šroubovicovou symetrii o délce asi 180 nm a průřezu asi 75 nm. [24] Tyto viriony jsou obaleny a mají jednovláknový genom RNA s negativním smyslem. Genetická informace je zabalena jako ribonukleoproteinový komplex, ve kterém je RNA pevně vázána virovým nukleoproteinem. RNA genom viru kóduje pět genů, jejichž pořadí je vysoce konzervované: nukleoprotein (N), fosfoprotein (P), matrixový protein (M), glykoprotein (G) a virová RNA polymeráza (L). [25]

Pro vstup do buněk dochází k interakci trimerických hrotů na vnější straně membrány viru se specifickým buněčným receptorem, nejpravděpodobnějším je acetylcholinový receptor. Buněčná membrána sevře v procesu známém jako pinocytóza a umožňuje vstup viru do buňky prostřednictvím endosomu. Virus pak používá kyselé prostředí, které je nezbytné, tohoto endozomu a váže se na svou membránu současně, přičemž uvolňuje svých pět proteinů a jednovláknovou RNA do cytoplazmy. [26]

Jakmile se virus dostane do svalové nebo nervové buňky, podstoupí replikaci. L protein pak transkribuje pět řetězců mRNA a pozitivní řetězec RNA vše z původní negativní vláknové RNA pomocí volných nukleotidů v cytoplazmě. Těchto pět řetězců mRNA je poté přeloženo do odpovídajících proteinů (P, L, N, G a M proteiny) ve volných ribozomech v cytoplazmě. Některé proteiny vyžadují post-translativní modifikace. G protein například cestuje hrubým endoplazmatickým retikulem, kde prochází dalším skládáním, a poté je transportován do Golgiho aparátu, kde je k němu přidána skupina cukru (glykosylace). [26]

Když je dostatek virových proteinů, virová polymeráza začne syntetizovat nová negativní vlákna RNA z templátu RNA s pozitivním vláknem. Tyto negativní řetězce pak vytvoří komplexy s N, P, L a M proteiny a poté putují do vnitřní membrány buňky, kde se do membrány vložil G protein. G protein se pak stočí kolem komplexu proteinů N-P-L-M a vezme s sebou část membrány hostitelské buňky, což vytvoří nový vnější obal virové částice. Virus se pak vyklube z buňky. [26]

Od místa vstupu je virus neurotropní a cestuje nervovými cestami do centrálního nervového systému. Virus obvykle nejprve nakazí svalové buňky v blízkosti místa infekce, kde jsou schopny replikace, aniž by si jich ‚všiml‘ imunitní systém hostitele. Jakmile se replikuje dostatek viru, začnou se vázat na acetylcholinové receptory na nervosvalové křižovatce. [27] Virus pak putuje axonem nervových buněk retrográdním transportem, protože jeho P protein interaguje s dyneinem, proteinem přítomným v cytoplazmě nervových buněk. Jakmile virus dosáhne buněčného těla, rychle cestuje do centrálního nervového systému (CNS), replikuje se v motorických neuronech a nakonec se dostane do mozku. [8] Poté, co je mozek infikován, virus putuje odstředivě do periferních a autonomních nervových systémů, nakonec migruje do slinných žláz, kde je připraven k přenosu na dalšího hostitele. [28]: 317

Všechny teplokrevné druhy, včetně lidí, se mohou nakazit virem vztekliny a vyvinout příznaky. Ptáci byli poprvé uměle infikováni vzteklinou v roce 1884, nicméně infikovaní ptáci jsou do značné míry, ne -li zcela, asymptomatičtí a zotavují se. [29] O jiných druzích ptáků je známo, že po krmení savci infikovanými vzteklinou vytvářejí protilátky proti vzteklině, což je známka infekce. [30] [31]

Virus se také přizpůsobil růstu v buňkách chladnokrevných obratlovců. [32] [33] Většina zvířat může být infikována virem a může přenášet nemoc na člověka. Na celém světě pochází asi 99% případů lidské vztekliny od domácích psů. [34] Mezi další zdroje vztekliny u lidí patří netopýři, [35] [36] opice, mývalové, lišky, skunci, skot, vlci, kojoti, kočky a mongoosi (normálně buď malá asijská mongoose nebo žlutá mongoose). [37]

Vzteklina se může také šířit expozicí infikovaným medvědům, domácím hospodářským zvířatům, svozem, lasicím a dalším divokým masožravcům. U lagomorfů, jako jsou zajíci a králíci, a malých hlodavců, jako jsou chipmunkové, pískomili, morčata, křečci, myši, krysy a veverky, se téměř nikdy nezjistilo, že by byli nakaženi vzteklinou, a není známo, že by na člověka přenášeli vzteklinu. [38] Kousnutí myší, krys nebo veverek zřídka vyžaduje prevenci vztekliny, protože tito hlodavci jsou obvykle usmrceni jakýmkoli střetnutím s větším vzteklým zvířetem, a nebyli by tedy přenašeči. [39] Vačice virginská má nižší vnitřní tělesnou teplotu, než virus vztekliny preferuje, a proto je odolná, ale není imunní vůči vzteklině. [40]

Virus je obvykle přítomen v nervech a slinách symptomatického vzteklého zvířete. [41] [42] Cesta infekce je obvykle, ale ne vždy, kousnutím. V mnoha případech je nakažené zvíře výjimečně agresivní, může útočit bez provokace a projevuje jinak netypické chování. [43] Toto je příklad virového patogenu modifikujícího chování svého hostitele, aby se usnadnil jeho přenos na jiné hostitele. Po typické lidské infekci kousnutím se virus dostává do periferního nervového systému. Poté putuje retrográdně podél eferentních nervů směrem k centrálnímu nervovému systému. [44] Během této fáze nelze virus v hostiteli snadno detekovat a očkování může přesto poskytnout imunitu zprostředkovanou buňkami, aby se zabránilo symptomatické vzteklině. Když se virus dostane do mozku, rychle způsobí encefalitidu, prodromální fázi, která je počátkem symptomů. Jakmile se pacient stane symptomatickým, léčba téměř nikdy není účinná a úmrtnost přesahuje 99%. Vzteklina může také zapálit míchu a způsobit příčnou myelitidu. [45] [46]

Ačkoli je teoreticky možné, aby to lidé infikovaní vzteklinou přenesli na jiné kousnutím nebo jiným způsobem, žádné takové případy nebyly nikdy zdokumentovány, protože nakažení lidé jsou obvykle hospitalizováni a jsou provedena nezbytná opatření. Neformální kontakt, jako je dotýkání se osoby vzteklinou nebo kontakt s neinfekční tekutinou nebo tkání (moč, krev, výkaly), nepředstavuje expozici a nevyžaduje profylaxi po expozici. Protože je však virus přítomen ve spermiích a vaginálních sekretech, je možné, že se vzteklina šíří sexem. [47] Existuje pouze několik zaznamenaných případů přenosu vztekliny z člověka na člověka a všechny se vyskytly prostřednictvím transplantací orgánů od infikovaných dárců. [48] ​​[49]

Vzteklinu lze obtížně diagnostikovat, protože v raných fázích je snadno zaměnitelná s jinými nemocemi nebo s agresivitou. [50] Referenční metodou diagnostiky vztekliny je test fluorescenčních protilátek (FAT), imunohistochemický postup, který doporučuje Světová zdravotnická organizace (WHO). [51] FAT se spoléhá na schopnost molekuly detektoru (obvykle isotiokyanátu fluoresceinu) spojeného s protilátkou specifickou pro vzteklinu, která tvoří konjugát, vázat se a umožnit vizualizaci antigenu vztekliny pomocí technik fluorescenční mikroskopie. Mikroskopická analýza vzorků je jedinou přímou metodou, která umožňuje identifikaci antigenu specifického pro virus vztekliny v krátkém čase a za snížené náklady, bez ohledu na geografický původ a status hostitele. Musí být považováno za první krok v diagnostických postupech pro všechny laboratoře. Autolyzované vzorky však mohou snížit citlivost a specificitu FAT. [52] RT PCR testy se ukázaly být citlivým a specifickým nástrojem pro rutinní diagnostické účely, [53] zejména u rozložených vzorků [54] nebo archivních vzorků. [55] Diagnózu lze spolehlivě stanovit ze vzorků mozku odebraných po smrti. Diagnózu lze také stanovit ze vzorků slin, moči a mozkomíšního moku, ale není to tak citlivé nebo spolehlivé jako vzorky mozku. [52] Cerebrální inkluzní tělíska zvaná Negriho tělíska jsou 100% diagnostická pro infekci vzteklinou, ale nacházejí se jen asi v 80% případů. [24] Pokud je to možné, zvíře, od kterého bylo kousnutí přijato, by mělo být vyšetřeno také na vzteklinu. [56]

Některé techniky světelné mikroskopie mohou být také použity k diagnostice vztekliny za desetinu nákladů na tradiční techniky fluorescenční mikroskopie, což umožňuje identifikaci onemocnění v méně rozvinutých zemích. [57] Test na vzteklinu, známý jako LN34, lze snáze spustit v mozku mrtvého zvířete a může pomoci určit, kdo postexpoziční prevenci potřebuje a nepotřebuje. [58] Test vyvinula CDC v roce 2018. [58]

Diferenciální diagnostika v případě podezření na lidskou vzteklinu může zpočátku zahrnovat jakoukoli příčinu encefalitidy, zejména infekci viry, jako jsou herpesviry, enteroviry a arboviry, jako je virus West Nile. Nejdůležitějšími viry, které je třeba vyloučit, jsou virus herpes simplex typu jedna, virus varicella zoster a (méně často) enteroviry, včetně coxsackievirů, echovirů, poliovirů a lidských enterovirů 68 až 71. [59]

Jsou také možné nové příčiny virové encefalitidy, což dokazuje vypuknutí 300 případů encefalitidy s úmrtností 40% způsobenou virem Nipah, nově uznaným paramyxovirem, v Malajsii v roce 1999. [60] Podobně mohou být do nových lokalit zavedeny dobře známé viry, což dokazuje vypuknutí encefalitidy způsobené virem West Nile na východě USA. [61] K určení diagnózy mohou pomoci epidemiologické faktory, jako je roční období, geografická poloha a věk pacienta, cestovní historie a možné vystavení kousnutí, hlodavcům a klíšťatům. [ Citace je zapotřebí ]

Téměř veškerá expozice člověka vzteklině byla smrtelná, dokud Louis Pasteur a Émile Roux v roce 1885 nevyvinuli vakcínu. Jejich původní vakcína byla sklizena z nakažených králíků, z nichž byl virus v nervové tkáni oslaben tím, že ji nechal pět až deset dní schnout. [62] V některých zemích se stále používají podobné vakcíny pocházející z nervové tkáně, protože jsou mnohem levnější než moderní vakcíny z buněčné kultury. [63]

Vakcína proti vzteklině z lidských diploidních buněk byla zahájena v roce 1967. Nyní jsou k dispozici méně nákladné purifikované vakcíny z kuřecích embryonálních buněk a purifikovaná vero -buněčná vakcína proti vzteklině. [56] Rekombinantní vakcína zvaná V-RG byla použita v Belgii, Francii, Německu a USA k prevenci vzplanutí vztekliny u nedomestikovaných zvířat. [64] Očkování před expozicí bylo použito v lidské i nelidské populaci, kde se, jako v mnoha jurisdikcích, musí očkovat domestikovaná zvířata. [65]

Výroční zpráva Missouri Department of Health and Senior Services Communicable Disease Surveillance 2007 2007 uvádí, že ke snížení rizika nákazy vzteklinou může pomoci následující: [66]

  • Očkování psů, koček a fretek proti vzteklině
  • Udržování domácích mazlíčků pod dohledem
  • Nezacházení s divokými zvířaty nebo toulavými
  • Kontaktování kontrolora zvířat při pozorování divokého zvířete nebo toulavého, zvláště pokud se zvíře chová podivně
  • Pokud je kousnuto zvířetem, omyjte ránu mýdlem a vodou po dobu 10 až 15 minut a kontaktujte poskytovatele zdravotní péče, abyste zjistili, zda je nutná profylaxe po expozici

28. září je Světový den vztekliny, který propaguje informace, prevenci a odstranění této choroby. [67]

V Asii a v některých částech Ameriky a Afriky zůstávají psi hlavním hostitelem. Povinné očkování zvířat je ve venkovských oblastech méně účinné. Zejména v rozvojových zemích nemusí být domácí mazlíčci drženi v soukromí a jejich ničení může být nepřijatelné. Orální vakcíny lze bezpečně distribuovat v návnadách, což je metoda, která úspěšně snížila vzteklinu ve venkovských oblastech Kanady, Francie a Spojených států. V Montrealu, Quebecu v Kanadě se nástrahy úspěšně používají na mývaly v oblasti Mount-Royal Park. Očkovací kampaně mohou být drahé a analýza nákladů a přínosů naznačuje, že návnady mohou být nákladově efektivní metodou kontroly. [68] V Ontariu byl zaznamenán dramatický pokles vztekliny, když byla zahájena kampaň s očkováním vzdušnou návnadou. [69]

Počet zaznamenaných lidských úmrtí na vzteklinu ve Spojených státech klesl ze 100 a více ročně na počátku 20. století na jeden nebo dva ročně kvůli rozsáhlému očkování domácích psů a koček a vývoji lidských vakcín a léčby imunoglobuliny. Většina úmrtí je nyní způsobena kousnutím netopýra, které si oběť může nevšimnout, a proto není léčeno. [70]

Po vystavení

Léčba po expozici může zabránit onemocnění, pokud je podána do 10 dnů. Vakcína proti vzteklině je 100% účinná, pokud je podána včas, a stále má šanci na úspěch, pokud je dodávka zpožděna. [24] [26] [71] Každý rok se po potenciální expozici očkuje více než 15 milionů lidí. I když to funguje dobře, náklady jsou značné. [72] V USA se doporučuje, aby lidé dostávali jednu dávku lidského imunoglobulinu proti vzteklině (HRIG) a čtyři dávky vakcíny proti vzteklině po dobu 14 dnů. [73] HRIG je drahý a tvoří většinu nákladů na ošetření po expozici, pohybuje se až několik tisíc dolarů. [74] Ve Velké Británii stojí jedna dávka HRIG národní zdravotní službu 1 000 liber [75], ačkoli toto není označeno jako „drahé léky“. [76] Kompletní očkovací program stojí 120 až 180 liber. [77] Co nejvíce HRIG by mělo být injikováno kolem kousnutí, přičemž zbytek je podán hlubokou intramuskulární injekcí v místě vzdáleném od místa očkování. [26]

Lidé, kteří byli dříve očkováni proti vzteklině, nemusí dostávat imunoglobulin, pouze očkování po expozici ve dnech 0 a 3. [78] Vedlejší účinky moderních vakcín na bázi buněk jsou podobné nežádoucím účinkům očkování proti chřipce. Staré očkování na bázi nervové tkáně vyžadovalo několik injekcí do břicha velkou jehlou, ale je levné. [56] Postupně se ruší a nahrazuje cenově dostupnými režimy intradermálního očkování Světové zdravotnické organizace. [56] Intramuskulární očkování by mělo být provedeno do oblasti deltového svalu, nikoli do oblasti gluteální oblasti, která byla spojena se selháním očkování [ Citace je zapotřebí ] v důsledku injekce do tuku spíše než do svalu. U dětí mladších než jeden rok se doporučuje postranní stehno. [79] Důkladné promytí rány co nejdříve mýdlem a vodou po dobu přibližně pěti minut účinně snižuje počet virových částic. [80] Poté se doporučuje povidon-jód nebo alkohol, aby se virus dále snížil. [81]

Probuzení k nalezení netopýra v místnosti nebo nalezení netopýra v pokoji dříve bezobslužného dítěte nebo mentálně postiženého nebo intoxikovaného člověka je indikací pro postexpoziční profylaxi (PEP). Doporučení pro předběžné použití PEP při setkání s netopýry, kde není rozpoznán žádný kontakt, bylo v lékařské literatuře zpochybněno na základě analýzy nákladů a přínosů. [82] Studie z roku 2002 však podpořila protokol předběžného podávání PEP, kdy dítě nebo mentálně narušený jedinec bylo s netopýrem samo, zejména ve spánkových oblastech, kde může dojít k kousnutí nebo expozici, přičemž oběť si toho není vědoma. [83]

Po nástupu

Byly navrženy nejméně dva léčebné režimy pro léčbu vztekliny po nástupu onemocnění, a to protokol Milwaukee a protokol Recife. Protokol Milwaukee se zpočátku začal používat v roce 2003, kdy byl testován na Jeanně Giese. Teenager z Wisconsinu v USA se následně stal prvním člověkem, o kterém se vědělo, že před nástupem symptomů přežil vzteklinu bez preventivní léčby. Základní myšlenkou je dostat člověka do chemicky navozeného kómatu a používat antivirové léky k prevenci fatální dysautonomie. Celkový protokol je však složitý. Šestá verze protokolu naposledy aktualizovaná v roce 2018 se skládá ze 17 stránek s 22 kroky léčby, podrobným monitorováním a časovou osou očekávaných komplikací. [84] Protokol Recife se řídí stejným principem, ale liší se v detailech, jako je ukončení sedace a doplňková medikace. [85] Někteří experti vyhodnotili protokol z Milwaukee jako neúčinné zacházení s obavami souvisejícími s náklady a etikou. Přesto studie publikovaná v roce 2020 zjistila 38 kazuistik pro protokol Milwaukee a pouze jednu pro protokol Recife s celkem 11 známými přeživšími s různými následky. [85]

Očkování po expozici, PEP, je velmi úspěšné v prevenci onemocnění. [71] U neočkovaných lidí je vzteklina po rozvoji neurologických symptomů téměř vždy smrtelná. [86]

V roce 2010 zemřelo na vzteklinu odhadem 26 000 lidí, což je pokles z 54 000 v roce 1990. [87] Většina úmrtí se odehrála v Asii a Africe. [86] V roce 2015 [aktualizace] měla nejvíce případů Indie, následovaná Čínou (přibližně 6 000) a Konžská demokratická republika (5 600). [88] Spolupráce Světové zdravotnické organizace, Světové organizace pro zdraví zvířat (OIE), Organizace spojených národů pro výživu a zemědělství (FAO) a Globální aliance pro kontrolu vztekliny v roce 2015 má za cíl do roku 2030 eliminovat úmrtí na vzteklinu. [89]

Indie

Indie má nejvyšší míru lidské vztekliny na světě, a to především kvůli toulavým psům [90], jejichž počet se výrazně zvýšil, protože zákon z roku 2001 zakazoval zabíjení psů. [91] Účinné kontrole a léčbě vztekliny v Indii brání forma hromadné hysterie známá jako syndrom těhotenství štěněte (PPS). Oběti kousnutí psem s PPS, samci i samice, se přesvědčily, že v nich roste štěňata, a často hledají pomoc spíše u léčitelů víry než u lékařských služeb. [92] Odhaduje se, že každoročně v Indii na vzteklinu zemře 20 000 lidí, což je více než třetina celosvětového počtu. [91]

Austrálie

Virus vztekliny přežívá v rozšířených, rozmanitých venkovských zvířecích nádržích. I přes oficiální oficiální status Austrálie bez výskytu vztekliny [93] australský netopýří lyssavirus (ABLV), objevený v roce 1996, je kmen vztekliny převládající v původní populaci netopýrů. V Austrálii byly zaznamenány tři lidské případy ABLV, všechny smrtelné. [ Citace je zapotřebí ]

Singapur

Singapur je po desetiletí zcela bez vztekliny, přičemž poslední případ byl zaznamenán v roce 1953. To bylo přičítáno přísným karanténním zákonům, včetně přísných kontrol psů, koček a divokých zvířat dovážených do země, a také intenzivní kontrole populací divokých zvířat. [94] Taková opatření jsou regulována agropotravinářským a veterinárním úřadem Singapuru, vládní statutární radou. [95]

Spojené státy

Psí specifická vzteklina byla v USA vymýcena. Vzteklina je však ve Spojených státech mezi divokými zvířaty běžná a průměrně 100 psů se každoročně nakazí jinou divokou zvěří. [96] [97] Téměř všechny hlášené případy představují netopýři, mývalové, skunci a lišky (98% v roce 2009). Vzteklí netopýři se nacházejí ve všech 48 sousedících státech. Jiné nádrže jsou geograficky omezenější, například varianta viru mývalí vztekliny se nachází pouze v relativně úzkém pásmu podél východního pobřeží. [ Citace je zapotřebí ]

Vzhledem k vysokému povědomí veřejnosti o viru, úsilí o očkování domácích zvířat a omezování divokých populací a dostupnosti postexpoziční profylaxe je výskyt vztekliny u lidí ve Spojených státech velmi vzácný. Od roku 1960 do roku 2018 bylo ve Spojených státech hlášeno celkem 125 případů vztekliny u lidí, 36 (28%) bylo připsáno kousnutí psem během mezinárodní cesty. [98] Mezi 89 infekcemi získanými ve Spojených státech bylo 62 (70%) připsáno netopýrům. [98] Od roku 2018, kdy na tuto nemoc zemřel 55letý muž z Utahu, který měl "rozsáhlý kontakt s netopýry", nezemřeli na vzteklinu žádní Američané. [99]

Evropa

Buď každoročně není hlášen žádný nebo jen velmi málo případů vztekliny v Evropě se případy nakazí jak během cestování, tak v Evropě. [100]

Ve Švýcarsku byla nemoc prakticky odstraněna poté, co vědci do švýcarských Alp umístili kuřecí hlavy se živou oslabenou vakcínou. [69] Švýcarské lišky, osvědčené jako hlavní zdroj vztekliny v zemi, jedly kuřecí hlavy a imunizovaly se. [69] [101]

Itálie byla poté, co byla v letech 1997 až 2008 prohlášena za oblast bez vztekliny, svědkem opětovného výskytu této choroby u volně žijících zvířat v oblastech Triveneto (Trentino-Alto Adige/Südtirol, Veneto a Friuli-Venezia Giulia) v důsledku šíření epidemie na Balkáně, která zasáhla i Rakousko. Rozsáhlá kampaň očkování divokých zvířat virus z Itálie znovu odstranila a v roce 2013 znovu získala status země bez vztekliny, přičemž poslední hlášený případ vztekliny byl hlášen u lišky obecné na začátku roku 2011. [102] [103]

Spojené království je bez vztekliny od počátku 20. století s výjimkou viru podobného vzteklině u několika netopýrů Daubenton. Vyskytl se jeden smrtelný případ přenosu na člověka. Od roku 2000 došlo ke čtyřem úmrtím na vzteklinu přenášenou do zahraničí kousnutím psem. K poslední infekci ve Velké Británii došlo v roce 1922 a poslední úmrtí na původní vzteklinu bylo v roce 1902. [104] [105] Na rozdíl od mnoha jiných zemí Evropy je chráněn tím, že je ostrovem, a přísnými karanténními postupy. [ Citace je zapotřebí ]

Mexiko

Mexiko bylo Světovou zdravotnickou organizací v roce 2019 certifikováno jako prosté vztekliny přenášené psy, protože za dva roky nebyl zaznamenán žádný případ přenosu z psa na člověka. [106]

Vzteklina je známá zhruba od roku 2000 př. N. L. [107] První písemný záznam o vzteklině je v mezopotámském kodexu Eshnunna (kolem roku 1930 př. N. L.), Který diktuje, že majitel psa vykazujícího příznaky vztekliny by měl preventivně zasáhnout proti kousnutí. Pokud byl další člověk kousnut vzteklým psem a později zemřel, majitel dostal vysokou pokutu. [108]

Ve starověkém Řecku měla vzteklinu způsobit Lyssa, duch šíleného vzteku. [109]

V lékařské literatuře starověkého světa bylo mnoho neúčinných lidových prostředků. Lékař Scribonius Largus předepsal obklad z látky a kůže hyeny Antaeus doporučil přípravek vyrobený z lebky oběšence. [110]

Zdá se, že vzteklina má původ ve Starém světě, první epizootii v Novém světě, která se objevila v Bostonu v roce 1768. [111] Odtud se v průběhu několika příštích let rozšířila do různých dalších států a také do Francouzské Západní Indie. , nakonec se stal běžným v celé Severní Americe. [ Citace je zapotřebí ]

Vzteklina byla považována za pohromu pro její prevalenci v 19. století. Ve Francii a Belgii, kde byl uctíván svatý Hubert, byl „klíč svatého Huberta“ zahřát a aplikován na kauterizaci rány. Díky magickému myšlení byli psi označeni klíčem v naději, že je ochrání před vzteklinou. Strach ze vztekliny byl téměř iracionální kvůli počtu přenašečů (většinou vzteklých psů) a absenci účinné léčby. Nebylo neobvyklé, že člověk pokousaný psem, který měl jen podezření na vztek, spáchal sebevraždu nebo byl zabit ostatními. [112]

V dávných dobách bylo uchycení jazyka (lingvální frenulum, sliznice) rozříznuto a odstraněno, protože zde se předpokládalo, že pochází vzteklina. Tato praxe ustala s odhalením skutečné příčiny vztekliny. [28] Vakcína proti nervové tkáni Louisa Pasteura z roku 1885 byla úspěšná a byla postupně vylepšována, aby se snížily často závažné vedlejší účinky. [18]

V moderní době se strach ze vztekliny nezmenšil a nemoc a její příznaky, zejména agitovanost, posloužily jako inspirace pro několik děl zombie nebo podobně tematické fikce, často zobrazující vzteklinu jako zmutovanou v silnější virus, který naplňuje lidi s vražedným vztekem nebo nevyléčitelnou nemocí, což způsobilo ničivou a rozšířenou pandemii. [113]

Miniatura Cantiga #275 zobrazující dva mnichy hospitalizující s vzteklinou, kteří byli neseni před St. Mary of Terena. [114]

Dřevoryt ze středověku ukazující vzteklého psa

François Boissier de Sauvages de Lacroix, Della natura e causa della rabbia (Disertace sur la nature et la cause de la Rage), 1777

Etymologie

Termín je odvozen z latiny vzteklina„šílenství“. [115] To zase může souviset se sanskrtem rabhas, "zuřit". [116] Slovo odvodili Řekové lyssa, z lud nebo „násilný“ je tento kořen použit v rodovém názvu viru vztekliny, Lyssavirus. [112]

Vzteklina je pro savce infekční. Rozeznávají se tři stádia infekce centrálního nervového systému. První fáze je jedno až třídenní období charakterizované změnami chování a je známé jako prodromální stadium. Druhá je excitační fáze, která trvá tři až čtyři dny. Toto stádium je často známé jako „zuřivá vzteklina“ pro tendenci postiženého zvířete být hyperreaktivní na vnější podněty a kousat cokoli blízko. Třetí je paralytický stupeň a je způsoben poškozením motorických neuronů. Je pozorována nekoordinovanost v důsledku paralýzy zadních končetin a slintání a potíže s polykáním jsou způsobeny paralýzou obličejových a krčních svalů. Smrt je obvykle způsobena zástavou dýchání. [117]

The outer shell of the rabies virus, stripped of its RNA contents and thus unable to cause disease, may be used as a vector for the delivery of unrelated genetic material in a research setting. It has the advantage over other pseudotyping methods for gene delivery that the cell targeting (tissue tropism) is more specific for the central nervous system, a difficult-to-reach site, obviating the need for invasive delivery methods. It is also capable of infecting neighboring "upstream" cells, moving from one cell to axons of the next at synapses, and is thus used for retrograde tracing in neuronal circuits. [118]

Evidence indicates artificially increasing the permeability of the blood–brain barrier, which normally does not allow most immune cells across, promotes viral clearance. [119] [120]


Diagnostic Services

FAVN turnaround time is approximately 2-3 weeks from the date sample arrives.
RFFIT turnaround time is 1-2 weeks from the date sample arrives.
Vaccine titers and Diagnostic disease titers (Toxo, RMSF, etc.) are typically reported within 1 business day.

Please note that acquisition of some supplies required for testing have been delayed due to supply chain issues with our suppliers. This may cause unexpected delays in ALL testing formats.

WE DO NOT OFFER EXPEDITED FAVN TESTING

Serology-Virology Lab
261 Greene Hall
1130 Wire Road
Auburn University, AL 36849-5519

Contact person: Theresa Wood (Virology Lab Manager)

The Virology Laboratory at Auburn University conducts a variety of diagnostic tests for the evidence of viral, rickettsial and selected protozoan infection of companion animals. We also offer serological assays for the evidence of immune response after vaccination. Our tests are thoroughly validated and the accuracy of our results is assured by participation in the Veterinary Laboratory Association™ Quality Assurance Program.

The Virology Laboratory at Auburn University is recognized by the USDA to carry out FAVN Rabies Antibody Titer testing for export for pet travel. Please contact the laboratory for specific countries.

Serology-Virology Fees
Test Name Cena
CANINE
Autogenous Wart Vaccine $90.00
CAV-2 antibody titer $15.00
CDV antibody IgG & IgM (IFA) $24.00
CDV antibody – IgG only (vaccine titer) $15.00
CHV antibody titer (IFA) $15.00
CHV antigen stain (FA) $18.00
CPV antigen – feces $22.00
CPV antibody IgG & IgM (IFA) $24.00
CPV antibody – IgG only (vaccine titer) $15.00
Ehrlichia canis titer (IFA) $24.00
Anaplasma phagocytophilum titer (IFA) $28.00
Lyme titer (IFA) $23.00
RMSF titer (IFA) $24.00
Canine Snap 4DX Plus $22.00
FAVN Rabies antibody $75.00
Rabies antibody titer (RFFIT) $50.00
Toxoplasma antibody titer IgG & IgM (IFA) $25.00
Virus Isolation $48.00
FELINE
FeLV IFA antigen stain $20.00
FeLV & FIV Combo $28.00
Feline panleukopenia titer (IgG & IgM) $24.00
Feline calicivirus antibody titer (IFA) $15.00
Feline panleukopenia – IgG only (vaccine titer) $15.00
Feline coronavirus (FCoV) antibody titer $20.00
FHV antigen stain (FA) $18.00
FHV antibody titer (IFA) $15.00
Rabies antibody titer (RFFIT) $50.00
Toxoplasma antibody titer IgG & IgM (IFA) $25.00
Virus Isolation $48.00
FAVN Rabies antibody $75.00
EQUINE
Autogenous Wart Vaccine $90.00
Lyme titer (IFA) $23.00
Rabies antibody titer (RFFIT) $50.00
BOVINE
Autogenous Wart Vaccine $90.00

SAMPLE COLLECTION

SERUM: When serum is required, DO NOT send whole blood. DO NOT send extremely hemolyzed and/or lipemic samples.

SLIDES: DO NOT fix slides before sending, air dry only.

FIXED TISSUE: Please place wart tissue in neutral buffered formalin. The volume of formalin used should be AT LEAST 5X the weight of the tissue, i.e. ¼ cup of wart tissue should be in 1 ¼ cup of buffered formalin.

SWABS: Place swabs in sterile PBS or viral transport media. DO NOT use any of the bacteriological gel transport systems.

SHIPPING INSTRUCTIONS

Serum, CSF, swabs, EDTA blood, and effusions should be packed in a leak proof container with absorbent material. This package should be placed inside a second container on ice (gel packs). Samples should be clearly labeled. Overnight shipping is recommended. Ship via UPS or Federal Express. Please do not ship samples on Friday.

Slides and fixed tissues can be sent without ice packs.

CREDIT CARD PAYMENTS ARE AVAILABLE ONLINE: https://www.aub.ie/payinvoice

The Serology-Virology lab at Auburn University College of Veterinary Medicine is recognized by the USDA to carry out FAVN Rabies Antibody Titer testing for export for pet travel.

WE ARE NOT CURRENTLY APPROVED FOR TRAVEL TO JAPAN

Follow this link for information regarding travel from the US to a foreign country: https://www.aphis.usda.gov/aphis/pet-travel

SAMPLE COLLECTION: SERUM ONLY (minimum volume 1.0mL) :
The animal must be microchipped before sample collection by a licensed veterinarian. A separate FAVN Report Form must accompany each serum sample. The sample tube MUST be labeled with name & microchip number. Unlabeled tubes will not be processed. FAVN forms are fillable online, which greatly aids in obtaining the correct information. Results are reported on this form.

SHIPPING:
Serum should be packed in a leak proof container with absorbent material. This package should be placed inside a second container on ice (gel packs). Samples should be clearly labeled with name & microchip number. Samples should not be in transit for more than 2 days. Ship via UPS or Federal Express. Please do not ship samples on Friday.

FOR INTERNATIONAL SHIPMENTS: A copy of the “FAVN Report Form” form should be placed on the outside of the package for customs agents to keep, place the original form inside the package.

  • FAVN test fee: $75
  • FAVN reissue report fee: $25
  • FedEx report delivery: $25 domestic, $45 international

PAYMENT:
The submitting clinic is considered our client and is responsible for payment. Fees may be paid by check or money order (payable to Department of Pathobiology) in US dollars.

CREDIT CARD PAYMENTS ARE AVAILABLE ONLINE: https://www.aub.ie/payinvoice

VÝSLEDEK:
We are currently at a 2-3 week turnaround for results. Electronic results are sent to the submitting clinic by FAX and/or email. The stickered/stamped report is sent via regular mail (USPS) at no charge to clients within the US. We can send via FedEx for an additional fee. For some destinations, we send the final report directly to the export destination via FAX and/or email.

FedEx Label Request Form Monday – Friday deliveries ONLY Excludes Holidays Please follow the steps below:

  • Select and complete submission form for the laboratory you are submitting, print this form, place in the package with the specimen.
  • Complete the Federal Express Label below and click the “Create FedEx Label” button. You will receive an email with your label, the estimated cost of shipping (please use this information to appropriately charge your client), and tracking number. Please print label and affix to package.
  • When we receive your package the charge will be added to your account (if you do not send your specimen you will not be charged for shipping). If there is an additional charge for weight and/or you schedule a pick-up there will be an additional charge and this will be added to your account.

Mailing Address: Department of Pathobiology 166 Greene Hall Auburn University, AL 36849 Office: 334-844-4539 Fax: 334-844-2652


Investigation starts in five states after imported dog develops rabies

A public health investigation is underway in Pennsylvania, Illinois, Indiana, New Jersey, and New York after an imported rescue dog was found to have rabies.

At least 12 people were exposed to the dog, which was among 33 dogs and one cat that arrived from Azerbaijan at O'Hare International Airport in Chicago on June 10, the Associated Press reported. The animals were not in the main cabin of the plane or main terminal of the airport. Travelers who were at the airport are not considered to be at risk, but health officials are checking to see if other animals in the shipment are infected and are still tracking down the pets' new owners.

Rabies no longer regularly spreads among dogs in the United States, but imported animals are considered a risk for new outbreaks. The infected dog was taken home by a family in Chester County, Pennsylvania, but it was euthanized after it began acting strangely. It later tested positive for rabies.


Abstraktní

Rabies virus, the prototypical neurotropic virus, causes one of the most lethal zoonotic diseases. According to official estimates, over 55,000 people die of the disease annually, but this is probably a severe underestimation. A combination of virulence factors enables the virus to enter neurons at peripheral sites and travel through the spinal cord to the brain of the infected host, where it often induces aggression that facilitates the transfer of the virus to a new host. This Review summarizes the current knowledge of the replication cycle of rabies virus and virus– host cell interactions, both of which are fundamental elements in our quest to understand the life cycle of rabies virus and the pathogenesis of rabies.


How rabies virus moves through nerve cells, and how it might be stopped

OBRAZ: Rodent neuroblastoma cells appear red after infection with a rabies virus that expresses a fluorescent fusion protein. Viral proteins are present in the round cell bodies as well as the. zobrazit více

Credit: Margaret MacGibeny

To successfully infect its host, the rabies virus must move from the nerve ending to the nerve cell body where it can replicate.

In a study published July 20 in the journal Patogeny PLoS, researchers from Princeton University reveal that the rabies virus moves differently compared to other neuron-invading viruses and that its journey can be blocked by a drug commonly used to treat amoebic dysentery.

Most viruses only infect the nervous system accidentally when the immune system is compromised. But some "neurotropic" viruses have evolved to target neurons as part of their normal infectious cycle. The rabies virus, for example, is transmitted when an infected animal bites into a host's muscle. It then spreads into the end terminals of motor neurons innervating the muscle and travels along the neurons' long axon fibers to the neuronal cell bodies. From there, the virus can spread throughout the central nervous system and into the salivary glands, where it can be readily transmitted to other hosts. Though rabies infections in humans are rare in the United States, the virus kills more than 59,000 people annually, according to the Centers for Disease Control and Prevention.

Alpha herpesviruses, such as herpes simplex viruses, also enter peripheral nerve terminals and move along axons to the neuronal cell body, where they can lie dormant for the life of the host.

"Transport to the neuronal cell body is not a passive process, but an active one relying on the neuron's own motor proteins and microtubule tracks," said Lynn Enquist, Princeton's Henry L. Hillman Professor in Molecular Biology, a professor of molecular biology and the Princeton Neuroscience Institute, and the study's senior author. "Virus particles must engage this machinery for efficient transport in axons, otherwise infection cannot start."

Enquist and colleagues previously found that alpha herpesviruses engage the neuronal transport machinery by stimulating protein synthesis at infected nerve terminals. Viral transport to the cell body can therefore be blocked by drugs that inhibit protein synthesis, as well as by cellular antiviral proteins called interferons.

In the current study, Enquist and colleagues investigated how the rabies virus engages the neuronal transport machinery. The researchers infected neurons with a virulent strain of the virus tagged with a red fluorescent protein, allowing the researchers to observe viral transport in real time by live-cell fluorescence microscopy.

The study was led by Margaret MacGibeny, who earned her Ph.D. in 2018, and associate research scholar Orkide Koyuncu, at Princeton, with contributions from research associate Christoph Wirblich and Matthias Schnell, professor and chair of microbiology and immunology at Thomas Jefferson University.

In contrast to alpha herpesvirus infections, the team found that interferons had no effect on rabies virus transport, perhaps because, until it reaches the neuronal cell body, the rabies virus hides out inside cellular structures called endosomes.

"We also couldn't detect increased protein synthesis in axons upon rabies virus infection," MacGibeny said. "But, to our surprise, we saw that a protein synthesis inhibitor called emetine efficiently blocked rabies virus transport to the cell body."

Emetine had no effect on the transport of endosomes devoid of the rabies virus. But endosomes carrying the virus were either completely immobilized, or were only able to move short distances at slower-than-normal speeds.

Other protein synthesis inhibitors did not block rabies virus transport, however, suggesting that emetine works by inhibiting a different process in infected neurons.

"Emetine has been used to treat amoebic dysentery," Koyuncu said. "In the laboratory it is widely used to inhibit protein synthesis but there are recent reports indicating that emetine has anti-viral effects that are independent of protein synthesis inhibition. Our study shows that this drug can inhibit rabies virus invasion of the nervous system through a novel mechanism that hasn't been reported before."

"The manuscript by MacGibeny et al. both advances and complicates our understanding of how neurotropic viruses make their way from the axon terminus to the cell body," said Professor Glenn Rall, an expert in neurotropic virus infections at Fox Chase Cancer Center, who was not involved in the study. "Revealing variations in the axonal transport of neurotropic viruses, coupled with intriguing insights into new roles for well-known drugs, has both mechanistic and clinical implications for these life-threatening infections.

"Our next step is to figure out how emetine disrupts rabies virus transport in axons," Enquist says. "Does it inhibit cell signaling pathways after rabies virus entry, or does it directly block the recruitment of motor proteins to virus-carrying endosomes?"

This study was funded by the National Institutes of Health.

Prohlášení: AAAS a EurekAlert! neodpovídají za správnost tiskových zpráv zveřejněných na EurekAlert! přispívajícími institucemi nebo za použití jakýchkoli informací prostřednictvím systému EurekAlert.


Imunologie

11.2.2 Innate immune response in the periphery

RABV is inoculated in the skin, subcutaneous tissues, or in muscle by bites or scratches. The entry of the virus by the host is rapidly detected by host defense mechanisms in the periphery. The IFN response triggered at the site of entry has an antiviral effect. Evidence has been indirectly obtained by comparing the viral load in the thigh muscle of two groups of mice, parental mice and mice lacking the type I IFN receptor (IFNAR) after injection of the hindlimb with CVS. The viral load measured by the accumulation of viral RNA was increased in mice lacking IFNAR compared to parental strain of mice ( Chopy, Detje, Lafage, Kalinke, & Lafon, 2011 ). This observation suggests that some viral particles might be readily eliminated at this early step of infection.

The cells-producing type I IFN at the site of the injection are likely sentinel cells (pDCs or macrophages). Infection of these cells is dispensable to mount an innate immune response, as shown in vitro when macrophages could be activated by addition of inactivated RABV to the culture ( Nakamichi, Inoue, Takasaki, Morimoto, & Kurane, 2004 ). Nevertheless, there is in vitro experimental evidence that RABV can infect bone-marrow-derived conventional DCs (cDCs) and macrophages in vitro. Despite nonproductive infection, RABV triggers the production of IFNs, cytokines, and chemokines in these cells ( Faul et al., 2010 Nakamichi et al., 2004 ). In cell culture, maturation of cDCs in the presence of RABV is controlled by IFN, which production might rely on the recognition of intracytoplasmic RABV RNAs through RIG-I and mda-5 receptors and not TLR7 ( Faul et al., 2010 ), a characteristic of cDCs ( Eisenacher, Steinberg, Reindl, & Krug, 2007 ).

However, it seems that virulent RABV strains trigger weaker DCs activation versus attenuated strains. Experiments were performed with highly attenuated recombinant RABV (rRABV) genetically modified to allow the expression of chemokines or multiple copies of G protein in a search for more effective rabies vaccines. These RABVs trigger a stronger activation of cDCs in the periphery than the parental rRABV strains ( Li, McGettigan, Faber, Schnell, & Dietzschold, 2008 Pulmanausahakul et al., 2001 Wen et al., 2011 ). Experiments comparing the capacity of dog RABV strains (DRV-NG11 from a dog in Nigeria, or DRV from a dog in Mexico RABV) and of highly attenuated recombinant RABV strains (CVS-B2C or TrisGAS strain) to activate DCs, showed that in contrast to the attenuated RABV strain, the dog RABV strains poorly stimulate the DCs in vitro and as a consequence trigger a lower antibody immune response than the attenuated RABV strains ( Gnanadurai et al., 2015 Yang et al., 2015 ). The poor activation of DCs by the dog RABV strain from Mexico results from the low binding of this virus to DCs ( Yang et al., 2015 ). These data suggest that DC activation inversely correlates with the pathogenicity of the RABV strains.

At the site of injection, muscle cells can be infected as observed in experimental rabies in skunks with a wild-type RABV strain ( Charlton & Casey, 1979, 1981 ). In vitro, muscle infection could be reproduced in the mouse muscle myoblast G-8 cells using the Japanese Nishigahara RABV strain and its derivative, the Ni-CE strain causing lethal and subclinical infections, respectively, after intramuscular injection in mice. Compared to NI-CE, only the Nishigahara RABV strain triggers stable viral replication in muscle cells ( Yamaoka et al., 2013, 2017 ). It has been demonstrated that the muscle cell infection by the Nishigahara RABV strain and entry into the peripheral nerve are promoted through the INF antagonist of the phosphoprotein of the Nishigahara RABV strain, mainly by the N-terminally truncated isoforms of the phosphoprotein ( Okada et al., 2016 Yamaoka et al., 2013, 2017 ). These observations suggest that the capacity of a RABV strain to infect muscle cells correlates with the pathogenicity of the strain.

Therefore, it seems that virulent RABV strains use selected mechanisms allowing them to escape, at least partially, the local host innate immune response early after they have entered the body. These mechanisms could contribute to limit early elimination of viral particles and promote virus entry into the NS.


Could not extract X509 subject string from certificate

I am trying to connect OpenVPN server and client. I get the following error on client end:

and the following on server end:

Which makes me believe there is a problem with client certificate, so I do: openssl x509 -in /etc/x509/client-2ac25b1c6b5444958021851ab473013b.pem -text and get output:

(Device hostname: 08-00-27-25-34-89)

Any pointers to understand and tackle the issue are appreciated.


1 Odpověď 1

This is an interesting question, and it's been subject to a fair amount of research. From an epidemiological perspective, most rabies outbreaks have been studied in dogs. Among domestic dogs, the R0, or basic reproduction number, of rabies is usually quite low—estimated to be around 1.2 in rural sub-Saharan Africa, and <2 in most historically observed cases [1] (though a particularly bad epidemic in Osaka had an R0 of

2.42 [2]). This implies that, among dogs, it's quite possible for rabies to spread faster than it kills its hosts, but can be entirely eliminated in dogs by mass vaccinations (see [1] and [2]).

But your question is still valid—if, say, the virus infects all the dogs in an area, and they all die, shouldn't rabies disappear from that area? There's some debate as to where the virus keeps hanging out. For one, there is some circumstantial evidence [3] that the fatality rate in dogs is not 100%, but actually closer to 85%. However, this doesn't necessarily explain the reemergence of epidemics, since for the virus to spread, it needs to get to the dog's saliva, by which point the dog is likely exhibiting lethal symptoms [4][5]. Dogs sometimes being asymptomatic carriers is a tempting explanation, but remains a "highly speculative" possibility [6].

To answer your question, let's look at a place where rabies outbreaks can cause severe economic losses—the livestock farms of South America and sub-Saharan Africa. Vampire bats, the hematophagic suckers, can bite over half of the animals in at-risk zones [7], which house some 70 million head of cattle. Since bats are velmi well-known sources of infectious disease—in fact, they're known to be hosts of 10 out of 11 recognized Lyssavirus species, including the rabies virus [8]—they've been a tempting explanation since 1911, when a bat-borne rabies outbreak in Brazil was first diagnosed [9]. [9] continues to say this:

An idea that vampire bats may be asymptomatic rabies carriers, shedding the virus in their saliva for months, was popular during initial studies of vampire bat rabies (16). However, in a well-documented experimental study by Moreno and Baer (17), the disease in vampire bats was similar to rabies observed in other mammals. The bats that developed signs of disease and excreted the virus via saliva soon died, whereas those that survived the inoculation without clinical signs never excreted the virus or had it in the brain as demonstrated upon euthanasia. More recently, the asymptomatic excretion of RABV in the saliva of experimentally infected vampire bats, which survived the challenge during at least 2 years of observation, was documented again (18). Clearly, this phenomenon requires additional investigation.

This is all I've been able to find so far. If I had to bet, I'd put my money on bats being the asymptomatic carrier that you're looking for, with a solid $n=14$ paper to back it up [13]. However, when it comes to established scientific consensus—well, I'm not sure there is one.