Informace

Které receptory se podílejí na antidepresivních účincích SSRI?


Z toho, co jsem četl, jsou hlavními podtypy receptorů zapojenými do antidepresivních účinků SSRI:

  • 5-HT1A
  • 5-HT2C
  • 5-HT3
  • 5-HT6

Chcete -li svá tvrzení podpořit, citujte prosím články v deníku. Nechci, aby jakákoli informace byla neověřitelná.


Máte pravdu, všechny jsou důležité! Existuje několik dobrých recenzí na mechanismus účinku antidepresiv. Mám rád molekulární farmakologii od Nestlera nebo dokonce Principles of Neural Science od Kandela. Myslím, že učebnice bude vaší nejlepší sázkou, pokud jde o zrychlení, protože toto je do značné míry již prozkoumaný problém, ale zde je také několik dobrých recenzních článků:

  1. Bonhomme a kol., 1988
  2. Charney a kol., 1981
  3. Norbert & Esposito, 1998
  4. Spencer, 2012

Pokud máte konkrétnější dotaz, dejte mi vědět!


Vědci objevují nové informace o účincích antidepresiv

Předpokládá se, že účinky selektivních inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) a jiných konvenčních antidepresiv spočívají v jejich zvyšování hladin serotoninu a noradrenalinu v synapsích, zatímco ketamin, nové rychle působící antidepresivum, funguje pravděpodobně tak, že inhibuje receptory pro neurotransmiter glutamát.

Neurotrofické faktory regulují vývoj a plasticitu nervového systému. Zatímco všechna antidepresiva zvyšují množství a signalizaci mozkového neurotrofického faktoru (BDNF) v mozku, dosud se předpokládalo, že léky působí na BDNF nepřímo, prostřednictvím serotoninových nebo glutamátových receptorů.

Nová studie publikovaná tento týden v Buňka ukazuje však, že antidepresiva se vážou přímo na BDNF receptor známý jako TrkB. Toto zjištění zpochybňuje primární roli serotoninových nebo glutamátových receptorů v účincích antidepresiv.

Mezinárodní studie, kterou společně vedlo Neuroscience Center a katedra fyziky na univerzitě v Helsinkách, zkoumala vazbu antidepresiv z různých tříd léků na receptor TrkB. Všechna zkoumaná antidepresiva, včetně fluoxetinu (SSRI), imipraminu (tricyklické antidepresivum) a rychle působícího ketaminu, interagovala s TrkB.

"Zjistili jsme, že všechna antidepresiva posilují signalizaci BDNF vazbou na jeho receptor TrkB. Tato signalizace je nezbytná pro buněčné a behaviorální účinky antidepresiv v našich experimentálních modelech. Účinky antidepresiv na plasticitu proto nevyžadují zvýšení hladin serotoninu nebo inhibice glutamátových receptorů, jak se dříve myslelo, “říká profesor Eero Castr & eacuten, hlavní řešitel studie.

Molekulární modelování pomohlo lokalizovat vazebné místo antidepresiv

Vazebné místo antidepresiv v transmembránové oblasti TrkB bylo identifikováno pomocí molekulárního modelování, provedeného ve výzkumné skupině profesora Ilpa Vattulainena na katedře fyziky University of Helsinki. Biochemické vazebné studie a mutace zavedené do receptoru TrkB místo ověřily.

Molekulární modelování také prokázalo, že struktura TrkB je citlivá na koncentraci cholesterolu v buněčné membráně. TrkB je vytlačen v membránových kompartmentech bohatých na cholesterol, jako jsou synaptické membrány.

"Vazba léčiva stabilizuje dimery, struktury složené ze dvou receptorů TrkB, inhibuje posunutí receptorů TrkB a zvyšuje jejich množství v synaptických buněčných membránách, což zvyšuje účinky BDNF. To znamená, že léky neaktivují přímo TrkB." Místo toho senzibilizují receptor na účinky BDNF, “vysvětluje Castr & eacuten.

Kromě zjištění týkajících se účinků antidepresiv přinesla studie podstatné množství nových informací o struktuře a funkci receptoru růstového faktoru.

Proč má ketamin tak rychlý účinek?

Ketamin, který byl používán jako anestetikum, je stále více využíván jako antidepresivum. Vědci byli překvapeni, když zjistili, že jak pomalu působící SSRI, tak rychle působící ketamin působí vazbou na stejné místo v TrkB.

Léky SSRI se vážou na serotoninový transportní protein mnohem vášnivěji než na TrkB, ale vazba ketaminu na glutamátový receptor a TrkB probíhá při podobných koncentracích léčiva.

„Předchozí studie ukázaly, že v terapii SSRI léky postupně dosahují vysoké mozkové koncentrace potřebné pro vazbu na receptor TrkB, zatímco intravenózně podávaný ketamin a esketamin jako nosní sprej dosahují úrovně potřebné pro rychlou vazbu během několika minut. rozdíl v nástupu účinku SSRI a ketaminu může být způsoben jejich rozdílnou schopností dosáhnout v mozku koncentrace potřebné pro vazbu s receptory TrkB, “říká Castr & eacuten.


Úloha podtypů serotoninového receptoru při léčbě deprese: přehled studií na zvířatech

Zdůvodnění: Inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) jsou účinné při léčbě deprese. Vzhledem k existenci různých rodin a podtypů 5-HT receptorů se na antidepresivních behaviorálních účincích SSRI může podílet více 5-HT receptorů.

Objektivní: Byly přezkoumány studie behaviorální farmakologie zkoumající úlohu podtypů receptorů 5-HT při produkci nebo blokování účinků SSRI.

Výsledek: K podpoře původního vývoje SSRI bylo k dispozici několik testů chování zvířat. Od jejich vývoje byla vyvinuta řada behaviorálních testů a modelů deprese, které jsou citlivé na účinky SSRI, stejně jako na jiné typy léčby antidepresivy. Přezkoumává se odůvodnění vývoje a používání těchto testů. Behaviorální účinky podobné účinkům SSRI (podobných antidepresivům) byly vyvolány agonisty na 5-HT (1A), 5-HT (1B), 5-HT (2C), 5-HT (4) a 5-HT (6) receptory. Rovněž bylo popsáno, že antagonisté na receptorech 5-HT (2A), 5-HT (2C), 5-HT (3), 5-HT (6) a 5-HT (7) vyvolávají reakce podobné antidepresivům. Ačkoli se zdá paradoxní, že jak agonisté, tak antagonisté na konkrétních 5-HT receptorech mohou vyvolávat účinky podobné antidepresivům, pravděpodobně zahrnují různé neurochemické mechanismy. Účinky SSRI a dalších antidepresiv na chování lze také zesílit, pokud jsou agonisté nebo antagonisté 5-HT receptoru podáváni v kombinaci.

Závěry: Zapojení 5-HT receptorů do antidepresivních účinků SSRI je složité a zahrnuje orchestraci stimulace a blokády na různých podtypech 5-HT receptorů. Jednotlivé receptory 5-HT poskytují příležitosti pro vývoj novější generace antidepresiv, která může být výhodnější a účinnější než SSRI.


Nízké hladiny receptorů serotoninu spojené s depresí

Málo se rozumí tomu, jak z deprese lidé pociťují smutek, ale neurovědci vědí, že je zapojen mozkový chemický serotonin.

Dnešní antidepresiva-jako je Prozac (fluoxetin) a Zoloft (sertralin)-jsou takzvanými selektivními inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI), které působí zvýšením hladiny serotoninu v mozku.

Mark A. Mintun

“ Špatnou zprávou je, že po prvním kroku zvýšení serotoninu velmi málo rozumíme tomu, jak tyto léky zmírňují příznaky deprese, ” řekl Mark A. Mintun, MD, profesor radiologie a psychiatrie. “ Zdá se, že tlačením na serotoninový systém zahájíme řetězovou reakci, která pomůže mnoha lidem, ale nepomůže každému. A abychom se dozvěděli proč, musíme se dozvědět více o tom, co se děje v mozku během depresivních epizod. ”

Abychom se podívali na to, jak mozek funguje jinak u pacientů s depresí, Mintun a jeho kolegové studovali 46 lidí s aktivní depresí a porovnali skeny jejich mozků pomocí pozitronové emisní tomografie (PET) se skeny od 29 lidí, kteří neměli depresi. Tým měřil hladiny konkrétního typu serotoninového receptoru nazývaného 5-HT2A receptor.

Mintun je již léta na stopě serotoninových receptorů.

“ Receptor 5-HT2A v této studii je nejběžnějším z několika typů serotoninových receptorů, takže jsme si mysleli, že by to mohlo být dobré místo pro začátek, ” řekl.

Téměř před deseti lety vyvinul Mintun a radiochemik Chester Mathis, Ph.D., na univerzitě v Pittsburghu metodu značení 5-HT2A serotoninového receptoru chemickou látkou zvanou altanserin, která se lepí na serotoninové receptory a umožňuje PET skeneru přijímat jejich obrázky.

Protože většina lidí s depresí se zlepšuje, když se jejich hladiny serotoninu po léčbě SSRI zvýší, Mintun původně věřil, že PET skeny odhalí vysoké hladiny serotoninových receptorů v mozkových strukturách spojených s depresí. Hypotéza byla, že protože je k dispozici méně serotoninu, mozek se pokusí kompenzovat vytvořením více receptorů.

Ale to není to, co vědci zjistili. V únorovém čísle časopisu Biological Psychiatry Mintun a jeho kolegové uvedli, že depresivní lidé ve skutečnosti měli méně serotoninových receptorů v celém mozku a výrazně méně receptorů v klíčové struktuře zvané hippocampus, což je oblast, která funguje jako brána mezi pamětí a náladou , mimo jiné procesy.

“ Hippocampus je často klíčem k interpretaci věcí, jako je to, zda je zkušenost dobrá nebo špatná, zda se na mě člověk dívá šťastným nebo smutným obličejem, zda se na mě tento člověk zlobí, takové věci, ” říká Mintun. “ Takže si myslím, že skutečnost, že v této části mozku dochází k tomuto velkému poklesu počtu serotoninových receptorů, nám říká něco velmi důležitého. ”

Yvette I. Sheline

Mezitím se v souběžné sérii studií deprese spoluautorka Yvette I. Sheline, MD, docentka psychiatrie, radiologie a neurologie, učila ze skenů depresivních pacientů pomocí magnetické rezonance (MRI), že hippocampus je menší pacienti s depresí. Sheline také zjistila, že antidepresiva se zdají mít ochranný účinek a zabraňují některým ztrátám objemu, které pozorovala.

Když to shrneme, Sheline řekla, že za nízký počet serotoninových receptorů může spíše objemová ztráta v hippocampu než naopak.

“ Ačkoli je zřejmé, že serotonin se podílí na depresi, je možné, že ztráta objemu, kterou jsme pozorovali, je způsobena poškozením buněk v hippocampu, které pak nemohou účinně zpracovávat serotonin, ” Sheline. “ Možná nízký počet serotoninových receptorů souvisí spíše s poškozením buněk v hippocampu než s poškozením a ztrátou objemu způsobenými problémy v serotoninovém systému. ”

Mintun a Sheline tvrdí, že je stále možné, že nízký počet receptorů souvisí se základní abnormalitou v serotoninovém systému, ale je také možné, že nízký počet receptorů je důsledkem poškození hippocampu, které je způsobeno depresivní epizody.

Může se také stát, že deprese je výsledkem procesu podobného tomu, co způsobuje cukrovku 2. typu.

“Tito lidé nemají cukrovku proto, že nevytvářejí dostatek inzulinu, ale proto, že přijímací konec - receptory - také nefungují, ” Mintun.

“ Při cukrovce podáváme více inzulinu k překonání tohoto problému a při depresi zvyšujeme hladiny serotoninu.

“Ale jen proto, že zvýšení hladiny serotoninu zmírňuje příznaky deprese, nemůžeme ’ předpokládat, že původním problémem byla abnormální produkce serotoninu. ”

Mintun uvedl, že předběžné údaje ze studií depresivních lidí po léčbě naznačují, že počet serotoninových receptorů v hippocampu zřejmě stoupá a vrací se do normálu.

Varuje však, že tyto studie jsou předběžné a vyžadují další analýzu. Doufá také, že použije nový chemický indikátor, který byl vyvinut pro vazbu na receptory 5-HT1A, které se také nacházejí ve velkém počtu v hippocampu.

Takové studie by mohly pomoci vysvětlit, proč působení léků SSRI trvá několik týdnů. Pokud je tvorba více serotoninu pouze jedním krokem v kaskádě buněčných změn v depresi, mohlo by být účinnější léčit lidi s depresí soustředěním se na jiný krok v této kaskádě.

Lepší porozumění těmto dalším krokům by navíc mohlo umožnit léčbu lidí, jejichž deprese nereaguje na SSRI a další antidepresivní terapie. Mohlo by to také pomoci vědcům pochopit, proč se deprese obvykle opakuje mnoho měsíců nebo let poté, co se pacienti uzdraví.

“ Existuje několik důležitých věcí, které musíme pochopit o tom, jak tyto léky fungují a jak je můžeme zlepšit, ” řekl Mintun. “ Část toho bude zahrnovat porozumění více základní biologii toho, co se děje během deprese a její léčby. ”


Výsledek

Charakteristika předmětů

Z databáze bylo zahrnuto 15 865 případů s diagnostikou incidentního glaukomu a 77 014 odpovídajících kontrol. Charakteristiky kohorty jsou uvedeny a porovnány v tabulce 1. Mezi případy glaukomu bylo 11 573 (72,9%) mladších 65 let. Většinu případů tvořily ženy (53,3%) s bydlištěm v oblastech s vysokou (42,8%) nebo velmi vysokou urbanizací (36,2%, pπ.0001) a nižších příjmových vrstev (27,9%, pπ,0001). Ve srovnání s tím pouze 28,5% kontrolních orgánů pobývalo ve velmi vysokých urbanizovaných oblastech. Kromě toho 3360 (21,2%) případů glaukomu mělo diagnózu diabetes mellitus 2. typu, 4874 (30,7%) mělo hypertenzi a 2987 (18,8%) hypercholesterolemii (pπ.0001) jako kódovaná diagnóza.

Stůl 1

VariabilníGlaukom (n = 15865)Kontrola (n = 77014)p-hodnota
Ne. (%)Ne. (%)
Věk (roky)0.39
< = 6511573 (72.9)56434 (73.3)
> 654292 (27.1)20580 (26.7)
Sex
ženský8456 (53.3)41306 (53.6)0.44
Urbanizaceπ,0001
Nízký937 (5.9)6,560 (8.5)
Mírný2381 (15.0)13385 (17.4)
Vysoký6791 (42.8)35109 (45.6)
Velmi vysoko5756 (36.2)21960 (28.5)
Příjem (NTD)π,0001
04423 (27.9)20526 (26.7)
1 �2559 (16.1)11589 (15.1)
15 841 – 25 0005895 (37.2)32300 (41.9)
㸥 0002988 (18.8)12599 (16.4)
Zdravotní podmínky
Cukrovka3360 (21.2)9450 (12.3)π,0001
Hypertenze4874 (30.7)18132 (23.5)π,0001
Hypercholesterolémie2987 (18.8)9216 (12.0)π,0001

Riziko glaukomu expozicí SSRI

Ve srovnání s kontrolami byly případy glaukomu významně častěji vystaveny SSRI (OR = 1,39 95% CI = 1,29 𠄱.50) (tabulka 2). Upravený poměr šancí (aOR) zůstal významný po očištění o matoucí faktory včetně příjmu, urbanizace, hypertenze, diabetu a hypercholesterolémie (aOR = 1,28 95% CI = 1,19 𠄱,38). Kromě toho zvýšené riziko glaukomu spojené s expozicí SSRI zůstalo významné po úpravě o předepisování léků bez SSRI, které mohou být spojeny s vyšším rizikem glaukomu (např. Steroidy, antihistaminika, antipsychotika, anticholinergika a beta-blokátory) (aOR = 1,09 95% CI = 1,00 𠄱,18). Průměrná dávka SSRI (tj. �) byla významně spojena se zvýšeným rizikem glaukomu (aOR = 1,13 95% CI = 1,03 𠄱,24). Kumulativní trvání SSRI 𾍥 dnů bylo také spojeno se zvýšeným rizikem vzniku glaukomu (aOR = 1,25 95% CI = 1,04 𠄱.50). Kombinace 𾍥 dnů a vysoké (�) expozice SSRI byla navíc spojena s vyšším rizikem vzniku glaukomu (aOR = 1,36 95% CI = 1,08 𠄱.71) (tabulka 3).

Tabulka 2

Stav expozicePřípady (%)Řízení (%)Surový NEBO (95% CI)Upraveno NEBO (95% CI)
N = 15,865N = 77 014Model 1Model 2
Žádný14925 (94.1)73716 (95.7)1.001.001.00
Vůbec940 (5.9)3298 (4.3)1,39 (1,29 𠄱.50)1,28 (1,19 𠄱.38)1,09 (1,00 𠄱.18)
Průměrná dávka (DDD/den)
ρ307 (1.9)1129 (1.5)1,32 (1,16 𠄱.50)1,19 (1,04 a#x020131,35)1,01 (0,88 𠄱.15)
𢙑633 (4.0)2166 (2.8)1,43 (1,31 𠄱.57)1,34 (1,22 𠄱.46)1,13 (1,03 𠄱.24)
Kumulativní doba trvání SSRI (den)
1 �545 (3.4)2025 (2.6)1,32 (1,20 𠄱.45)1,26 (1,14 𠄱.39)1,07 (0,97 𠄱.19)
91 �214 (1.4)778 (1.0)1,62 (1,15 𠄱.56)1,20 (1,02 𠄱.40)1,02 (0,87 𠄱.19)
> 365181 (1.1)495 (0.6)1,77 (1,49 𠄲.10)1,51 (1,26 𠄱.80)1,25 (1,04 𠄱.50)

NEBO lichý poměr CI, interval spolehlivosti.

a Model 1: přizpůsobení příjmu, urbanizaci, hypertenzi, cukrovce a hypercholesterolemii.

b Model 2: úprava podle příjmu, urbanizace, hypertenze, diabetu, hypercholesterolémie a léků (steroidy, antihistaminika, antipsychotika, anticholinergika a beta-blokátory).

Tabulka 3

Kumulativní doba trvání SSRI (den)Případy (%)Řízení (%)Surový NEBO (95%CI)Upraveno NEBO (95% CI)
N = 15865N = 77014Model 1 a Model 2 b
Nízká (DDD < 1) průměrná dávka
0 1.001.001.00
1 �157 (1.0)583 (0.8)1,31 (1,10 𠄱.56)1,23 (1,03 𠄱.48)1,05 (0,87 𠄱.26)
91 �82 (0.5)335 (0.4)1,20 (0,94 𠄱.53)1,04 (0,82 𠄱.34)0,89 (0,69 𠄱.14)
> 36568 (0.4)211 (0.3)1,55 (1,18 𠄲.04)1,29 (0,98 𠄱.71)1,10 (0,83 𠄱,46)
Vysoká (DDD ≥ 1) průměrná dávka
0 1.001.001.00
1 �388 (2.5)1439 (1.9)1,32 (1,18 𠄱.48)1,27 (1,13 𠄱.43)1,09 (0,97 𠄱.22)
91 �132 (0.8)443 (0.6)1,45 (1,20 𠄱.77)1,31 (1,08 𠄱.60)1,12 (0,91 𠄱.36)
> 365113 (0.7)284 (0.4)1,94 (1,56 𠄲.42)1,67 (1,33 𠄲.09)1,36 (1,08 𠄱.71)

NEBO lichý poměr CI, interval spolehlivosti.

a Model 1: přizpůsobení příjmu, urbanizaci, hypertenzi, cukrovce a hypercholesterolemii.

b Model 2: úprava podle příjmu, urbanizace, hypertenze, diabetu, hypercholesterolémie a léků (steroidy, antihistaminika, antipsychotika, anticholinergika a beta-blokátory).

Analýza podskupiny rizika glaukomu při léčbě SSRI

Provedli jsme analýzy podskupin stratifikované podle věku (tj. �, 㹥 let), pohlaví a zdravotních komorbidit (tabulka 4). Bez ohledu na věk měli muži i ženy při expozici SSRI výrazně vyšší riziko glaukomu. Analýza podskupiny ukázala, že riziko SSRI s glaukomem bylo zaznamenáno u jedinců mladších 65 let (aOR = 1,37 95% CI = 1,25 𠄱.50), bez diabetu (aOR = 1,39 95% CI = 1,27 &# x020131.52), bez hypertenze (aOR = 1,46 95% CI = 1,31 𠄱.63), bez hypercholesterolémie (aOR = 1,35 95% CI = 1,23 𠄱.48) a s vysokou urbanizací napříč příjmovými kategoriemi.

Tabulka 4

VariabilníPřípadŘízeníSurový NEBO (95% CI)Upraveno NEBO (95% CI)
UživatelNeuživatelUživatelNeuživatel
Věk *
≤ 65 (n = 68007)691108822,289541451,50 (1,37 𠄱.64)1,37 (1,25 𠄱.50)
㹥 (n = 24872)2494,0431009195711,16 (1,01 𠄱.34)1,09 (0,94 𠄱.26)
Sex *
Žena (n = 49762)58378732,118391881,36 (1,23 𠄱.49)1,26 (1,14 𠄱.39)
Muž (n = 43117)35770521,180345281,45 (1,29 𠄱.64)1,32 (1,16 𠄱.49)
Urbanizace **
Nízký5788032362371,43 (0,72 a#x020132,84)1,32 (0,66 𠄲.67)
Mírný1462235573128121,43 (1,05 𠄱.95)1,38 (1,01 𠄱.90)
Vysoký38361801,440326621,42 (1,23 𠄱.64)1,31 (1,14 𠄱.52)
Velmi vysoko3335423911210491,59 (1,34 𠄱.89)1,49 (1,25 𠄱.77)
Příjem (NTD) **
02224201756197701,41 (1,14 𠄱.73)1,31 (1,06 𠄱.62)
1 �1692390574110151,43 (1,09 𠄱.89)1,38 (1,04 𠄱.82)
15841 �38655091,469308311,39 (1,21 𠄱.59)1,26 (1,10 𠄱.45)
㸥 0001632825499121001,50 (1,16 𠄱.93)1,37 (1,05 𠄱.78)
Diabetes ***
Ano (n = 12810)269309173987111,09 (0,87 𠄱.34)1,08 (0,87 𠄱,35)
Ne (n = 80069)671118342559650051,46 (1,33 𠄱.60)1,39 (1,27 𠄱.52)
Hypertenze ***
Ano (n = 23006)44044341,458166741,09 (0,95 𠄱.25)1,06 (0,93 𠄱.22)
Ne (n = 69873)500104911,840570421,53 (1,37 𠄱.70)1,46 (1,31 𠄱.63)
Hypercholesterolémie ***
Ano (n = 12203)286270182583911,13 (0,93 𠄱.38)1,13 (0,93 𠄱,39)
Ne (n = 80676)654122242,473653251,42 (1,29 𠄱.56)1,35 (1,23 𠄱.48)
Deprese
Ano (n = 3428)475312148511561,07 (0,71 𠄱.63)1,13 (0,72 𠄱.75)
Ne (n = 89451)465146131813725601,25 (1,13 𠄱.39)1,18 (1,06 𠄱.31)

NEBO lichý poměr CI, interval spolehlivosti.

*Úprava podle příjmu, urbanizace, hypertenze, diabetu a hypercholesterolémie.

** Úprava podle pohlaví, věku, hypertenze, cukrovky a hypercholesterolémie.

*** Úpravy s příjmem, urbanizace.


Které receptory se podílejí na antidepresivních účincích SSRI? - Biologie

Věda, serotonin a smutek: biologie antidepresiv: Série pro veřejnost

Wrobel, S. (2007). Věda, serotonin a smutek: biologie antidepresiv: Série pro veřejnost. FASEB Journal, 21(13), 3404-3417.

Fluoxetin byl ochrannou známkou jako Prozac v roce 1988 a dorazil do USA. Tento nový lék byl v té době kriticky uznávaný a stále jej používají miliony lidí napříč národy. V minulosti byla deprese vnímána jako nemoc mysli, duše a srdce a jednotlivci, kteří ji trpěli, se cítili stereotypní a styděli se. Prozac to změnil působením na biochemický mechanismus v mozku.

Prozac a další léky, které ovlivňují proces zpětného vychytávání serotoninu (SSRI), nebyly prvními léky, které léčily depresi, ale byly první, které byly navrženy speciálně po zjištění, jak funguje mozek a neurotransmitery.

Lidé s depresí mají v mozku sníženou hladinu serotoninu. Selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu napravují tuto nerovnováhu tím, že nedovolují neuronům znovu získat serotonin, a tak ponechávají více tohoto neurotransmiteru (NT) k dispozici pro mozek k použití. Tím vznikl nový termín, který veřejnost zná, jako „chemická nerovnováha“ a změnil způsob, jakým vnímala depresi.

Na základě dřívějšího klinického výzkumu vyvolaly léky SSRI další otázky a příležitosti do budoucna.

Co je deprese?

Deprese, často považovaná za běžnou rýmu psychoterapie, postihuje 5–8% světové populace a brání lidem užívat si života, což někdy vede k sebevražedným myšlenkám a činům. Deprese, kromě emocionální a fyzické bolesti, kterou způsobuje, má pro ekonomiku náklady 70 miliard dolarů ročně.

Naštěstí lze 80–90% pacientů s těžkou depresí léčit kombinací léků a terapie. Za existenci těchto farmakologických intervencí vděčíme lékařům a vědcům, kteří bojovali roky výzkumu a nevzdali se při prvních známkách neočekávaných výsledků.

Deprese: skutečná věc

Deprese je endogenní, což znamená, že nemá žádnou jasně vyvolávající událost. Bez léčby mohou příznaky deprese přetrvávat týdny, měsíce nebo roky, avšak s adekvátní léčbou ti, kteří trpí depresí, často nacházejí úlevu. Depresí může trpět kdokoli v jakémkoli věku - na celém světě trpí těžkou depresí 5-8% populace, zatímco 20% populace je postiženo mírnějšími formami. Ženy mají dvakrát vyšší pravděpodobnost deprese než muži, pravděpodobně kvůli hormonům, a jsou zvláště ohroženy po porodu. Bylo však zjištěno, že muži mají čtyřikrát vyšší pravděpodobnost sebevraždy než ženy. Přijatým vysvětlením deprese je nerovnováha v neurotransmiterech, zejména serotoninu. Existuje také genetická složka, protože se ukázalo, že deprese probíhá v rodinách.

Existuje několik forem deprese:

Velká depresivní porucha je natolik závažný, že narušuje schopnost fungovat v každodenním životě, například ve spánku, v práci a při jídle. Mezi příznaky patří dlouhodobý smutek nebo únava, ztráta zájmu o koníčky, pocity viny a beznaděje a přetrvávající fyzická onemocnění (jako jsou poruchy trávení a chronická bolest), která nereagují na léčbu.

Dysthymie je méně závažná forma závažné depresivní poruchy, ale přesto může ovlivnit každodenní funkce. Lidé s dysthymií mohou mít také velké depresivní epizody.

Bipolární porucha je charakterizována změnami nálady na kole mezi mánií a depresí. Zatímco manické fáze jsou šťastné a pozitivní, myšlení, sociální chování a úsudek mohou být stále narušeny. Neléčená bipolární porucha se může vyvinout do psychózy.

Náhodný objev se setkává s vědeckým vysvětlením

Historie neurofarmakologie nám pomáhá pochopit, že duševní poruchy jsou onemocnění mozku. Ale aby se vědci o těchto poruchách dozvěděli více, museli tvrdě pracovat, aby porozuměli mozku a nervovému systému. Fyzikální a biochemické procesy přesahovaly rámec dualismu a vědci byli nuceni znovu prozkoumat to, co kdysi přijali jako pravdu: že mysl a chlapec jsou odděleni.

Na počátku 20. století vědci vytvořili základní porozumění tomu, jak neurotransmitery přenášejí signály nervy. Na konci čtyřicátých a na počátku padesátých let minulého století vědci několik důležitých neurotransmiterů, stejně jako jejich úrovně a vztah k určitému chování:

Norepinefrin: zúžení cév, zvýšení srdeční frekvence a krevního tlaku

Dopamin: nedostatek tohoto NT je zapojen do Parkinsonovy choroby

Serotonin: hluboce spojený s depresí

Přes jejich výzkumné pokusy byly první léky k léčbě deprese objeveny náhodou u pacientů, kteří je užívali k jiným účelům. Tyto léky nebyly zdaleka dokonalé, ale bylo příjemným překvapením, že fungovaly u všech pacientů s depresí

Thorazine: Příběh horlivého pozorování

V roce 1952 byl učiněn náhodný objev léku, který působil proti schizofrenii.

Při hledání produktů proti malárii zkoumali francouzští vědci (z farmaceutické firmy Rhone-Poulenc) fenothiazin, základní základ methylenové modři, který nakonec vedl k objevu jeho antihistaminických účinků.

Zatímco staré sloučeniny byly pro člověka příliš toxické, nově vyvinuté fenothiazin sloučenina měla pozitivní účinky na pacienty s Parkinsonovou nemocí, v narážce na to, že má účinky na neurologický systém. Ve snaze minimalizovat oběhový šok to zjistil francouzský námořní chirurg Laborit promethiazin způsobil, že se pacienti uvolnili a uklidnili se, a začali je používat v kombinaci s anestezií. Vylepšená verze léku, chlorpromazin, byl již v klinických stopách a stal se základem v sadě nástrojů Laborit. Začal povzbuzovat své kolegy, aby používali drogy u psychiatrických pacientů, často smíchaných s barbituráty nebo jinými sedativy. Účinek chlorpomazinu byl nejasný až mnohem později, kdy byl podáván samostatně manickým psychiatrickým pacientům.

Později americká farmaceutická společnost Smith-Kline & amp French (nyní Glaxo-Smith & ampKline) přivezla lék do USA jako thorazin, a přestože nevěděli, jak funguje, ulevilo pacientům od psychózy.

Thorazin byl považován za „zázračný lék“ a je zodpovědný za propuštění více než půl milionu pacientů, kteří byli dříve oddáni psychiatrickým léčebnám.

"Psychické energizéry": Tuberkulóza vede k neočekávanému objevu a IMAO

S obrovským množstvím hydrazinu po druhé světové válce v roce 1951 chemici z Hoffman-La Roche vytvořili léky isoniazid a iproniazid strukturální manipulací hydrazinu, chemické látky, kterou kdysi používala německá armáda k pohonu raket. Oba byly použity k léčbě tuberkulózy (TBC). Psychiatr Nathan Kline tvrdil, že droga zlepšuje náladu pacientů a přináší jim štěstí, a v roce 1957 se po vydání několika vědeckých prací popisujících použití léků k léčbě deprese stala uznávanou metodou léčby více než 400 000 pacientů. pacientů.

Iproniazid a další podobné sloučeniny se nazývaly „inhibitory monoaminooxidázy“ (MAOI), protože fungovaly tak, že inhibovaly monoaminooxidázu, enzym, který ničí monoaminy, jako je norepinepherin a serotonin. Iproniazid zmizel z užívání brzy poté, protože u mnoha pacientů způsobil žloutenku.

Od thorazinu k tricyklickým

Po obrovském úspěchu thorazinu měli vědci naději, že podobné drogy mají rádi imipramin by byl ještě účinnější proti psychóze. Bohužel tomu tak nebylo, nicméně v roce 1958 švýcarský klinický psychiatr Ronald Kuhn zjistil, že imipramin způsobuje u depresivních pacientů drastické změny, které způsobují zlepšení jejich nálad. Nakonec v 50. a 60. letech Ciba-Geigy, farmaceutický výrobce, vydal Tofranil, obchodní značku imipraminu. Tofranil je považován za a tricyklická antidepresiva (TCA), kvůli své struktuře, se třemi kruhy atomů. Později byl propuštěn další TCA, Elavil, a v 70. letech se TCA staly doporučením Světové zdravotnické organizace pro léčbu deprese. TCA by tento stav udržely až do příchodu SSRI.

Problémy s nedostatečnou selektivitou

I když jsou účinné při léčbě deprese, stále existuje několik problémů s MAOI a TCA. Nejdůležitější bylo, že selektivně neměnily neurotransmitery, takže zatímco příznaky deprese byly odstraněny, tyto léky stále způsobovaly nežádoucí vedlejší účinky, které byly někdy nebezpečné. Bylo zjištěno, že IMAO způsobují migrény a vysoký krevní tlak díky interakci s tyraminem, látkou obsaženou v potravinách, jako jsou sýry, vína, čokoláda a uzené nebo nakládané maso. Tyto vedlejší účinky nemusely mít okamžitý nástup a mohly trvat déle než dva týdny poté, co pacienti přestali užívat léky.

TCA, stejně jako IMAO, způsobovaly nežádoucí vedlejší účinky díky tomu, že jsou neselektivními nebo „špinavými“ drogami. To znamená, že mají kromě zamýšlených míst interakce účinek také na místa v neuronu. Například jeho účinek na receptory acetylcholinu způsobil stavy jako sucho v ústech, zácpa a rozmazané vidění. Dalším velkým problémem při používání TCA je, že „doba čištění“ léků se liší od člověka k člověku, což znamená, že někteří pacienti by mohli hromadit nadměrné množství léků ve svém těle, i když užívají skromné ​​dávky. Příznaky toxicity napodobují příznaky deprese, což někdy vedlo lékaře ke zvýšení dávky, což problém ještě zhoršilo. V některých případech je smrtelná dávka pro TCA pouze pětinásobek terapeutické dávky a TCA byly hlavní příčinou úmrtí na předávkování.

Cesta k selektivitě

Julius Axelrod se zajímal o to, zda duševní onemocnění je způsobeno nerovnováhou hormonu epinefrinu. Začal studovat enzymy uvolňované s norepinefrinem a zblízka se na ně podíval monoaminooxidázy, enzym, o kterém bylo známo, že interferuje s neurotransmitery. Mnoho tehdejších vědců, včetně Axelroda, se domnívalo, že monoaminooxidáza zničí neurotransmitery, jakmile opustí neuron, který ji produkoval. V rozporu s touto teorií jeden z Axelrodových kolegů zjistil, že i když byla inhibována monoaminooxidáza, norepinefrin byl deaktivován, což naznačuje, že má jiný způsob, jak opustit systém. Právě tento jev by mohl odpovídat skutečnosti, že epinefrin byl v těle v daném okamžiku detekován pouze na 3%.

Aby mohl Axelrod dále zkoumat, navrhl experiment, který zahrnoval injekci radioaktivního norepinefrinu do zvířat. Nejprve deaktivoval monoaminooxidázu v tělech zvířat, poté deaktivoval jejich sympatický systém na jedné straně těla a nakonec injekčně podal radioaktivní norepinefrin. Axelrod zjistil, že norepinefrin nebyl přítomen v části, kde byl zničen sympatický systém, ale na druhé straně těl zvířat, kde byl sympatický systém neporušený, byl norepinefrin přítomen. Inaktivace tohoto neurotransmiteru by tedy mohla být způsobena jeho absorpcí do sympatického nervového systému.

V roce 1961 Axelrod prohlásil, že neurotransmitery procházejí procesem zpětného vychytávání, pomocí kterého jsou zachyceny nebo vráceny zpět do neuronu, aby je bylo možné recyklovat.

Neurotransmiter je buď zničen, nebo prochází zpětným vychytáváním. In the following years, Axelrod and his colleagues discovered that TCAs block neurotransmitter reuptake, while other antidepressants inhibit the destruction of neurotransmitters by enzymes like MAO.

Basic biology to drug design: the SSRIs

Serotonin was connected to depression, as shown by its low concentrations in the cerebrospinal fluid of depressed patients. Treatment with precursors of serotonin revealed antidepressant qualities, and now, thanks to the discoveries of Axelrod, it was now possible to design a drug that could target specific neurotransmitter involved in depression (serotonin.)

Using newly established techniques, such as nukleární magnetická rezonance a crystallographic analyses, scientists were able to analyze the structures of compounds and find their properties and biological activity. In 1960s, Bryan Molloy tried to find a new drug to treat depression, one that would not have such severe side effects, like those caused by TCAs and MAOIs. Molloy created a series of analogues, structural derivatives that may differ by at least one element, of the antihistamine, diphenhydramine.

Later one, Solomon Snyder, one of Axelrod's students, developed a method that would allow for the discrimination of the reuptake of serotonin, dopamine or norepinephrine in nerve cells. They centrifuged brain cells, separating out the nerve endings. It was found that the nerve endings continued to take up the neurotransmitters to which they were exposed, giving researchers a quick way of finding out which compounds might block neurotransmitters.

In 1972, fluoxetine was found to restrict the reuptake of serotonin. It was later trademarked by the name of Prozac in 1974. Fluoxetine succeeded in passing various clinical studies and had no known side-effects. Prozac was approved by the FDA in 1987, to be taken once a day to treat depression. It was also later found to be effective against OCD. In a short time after, five SSRIs were developed by other companies and used worldwide. The development of these SSRIs marked a shift in the pharmaceutical industry, one where the serendipitous process of discovery was replaced by rational drug development:

identifying the enzyme or receptor involved in a disease

identifying the molecular structure of that enzyme or receptor

designing and synthesising a molecule that will bind tightly to that enzyme or receptor, changing its behaviour in the desired manner.

While many cheered, others worried

SSRIs have little side effects, due to their inhibition of reuptake for specific neurotransmitters. Another advantage was that they could be started from Day 1 of therapy, in contrast to the earlier TCAs and MAOIs, which had to be initiated a low, less than therapeutic levels.

On the other hand, SSRIs did have some side effects, including sleep disturbance, sexual dysfunction, and weight gain. Additionally, the greatness of SSRIs proved to be a double-edged sword, as the more useful they became, the more freely therapists prescribed and used them. Some feared that SSRIs would be used in instances beyond the treatment of depression, for example in people who wanted to change their personalities. The use of SSRIs for the treatment of depression remains controversial: Children and adolescents on SSRIs have been found to have a two-fold increased risk of suicidal tendencies.

The promise of the future, building on the past

Even today, drugs like TCAs, as well as a number of designer are prescribed and used increasingly. Using genetic identification, scientists can create specific drugs for patients. These drugs are often used in combination with cognitive-behavioral therapies treat depression.


Poděkování

The study was supported by Priority Academic Program Development of Jiangsu Higher Education Institutions (PAPD). The study was also supported by the Natural Science Foundation of Jiangsu Province (Grant No. BK20140962), the Natural Science Foundation of Nanjing University of Chinese Medicine (Grant No. 12XZR03, 12XZR04) and Jiangsu province college student’s practice and innovation training (201310315007Z). We are grateful to Drs Laura Kozell and William Giardino for helpful discussions and comments on a draft of this manuscript.


Selective Serotonin Reuptake Inhibitors (SSRIs)

You probably know SSRIs as Prozac, Celexa, Lexapro, Paxil, and Zoloft. Since Prozac first entered the market in 1988, SSRIs have become the most commonly prescribed antidepressant because they’re generally safer, causing fewer side effects. They’re used to treat moderate to severe depression as well as anxiety disorders, panic attacks, and personality disorders.

Serotonin is a neurotransmitter associated with feeling of wellbeing and happiness. These chemicals are naturally produced in the brain, but might be produced in lower quantities in people with depression. SSRIs block (inhibit) serotonin from being reabsorbed (reuptake) back into the nerve cells they came from — nerves typically recycle these neurotransmitters. This leads to an increased concentration of serotonin in the synaptic cleft, the space between the two communicating cells. Scientists believe all this extra serotonin can then strengthen communication between the nerve cells, specifically the circuits associated with mood regulation. And with higher connectivity, patients with depression can find relief from the hopelessness, extreme sadness, and lack of interest in life that they’ve become acquainted with.

SSRIs inhibit serotonin (yellow orbs) from being reabsorbed into the neuron they came from (right). This increases concentrations of serotonin for connecting neurons (left). Photo courtesy of Shutterstock

Studies have shown, however, that this may not be the case — at least not always. Supported by the fact antidepressants often take a couple of weeks to begin working, some research has shown that rather than just improving connectivity, antidepressants work to grow and improve branching between nerve cells in the hippocampus. In one study on mice, for example, researchers found that when neurogenesis was blocked, the antidepressants stopped working. When it wasn’t blocked, they showed 60 percent more dividing cells in the hippocampus. This translated to improvements in anxiety and depression, too, as they became more willing to venture for food in a brightly lit place.

If more research shows that SSRIs stimulate neuronal growth, depression treatment may one day involve drugs specifically made to stimulate nerve growth, leading to faster and better outcomes.


Novel mode of antidepressant action may help patients unresponsive to SSRIs

Antidepressants treat symptoms of depression by increasing levels of brain signaling molecules (neurotransmitters) such as serotonin, as with the most widely used type of antidepressant, selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs). However, many of the 350 million people worldwide thought to be affected with depression do not respond to SSRI treatment.

Now, researchers in the Department of Neuroscience and Cell Biology at Osaka University have found that an activator of the serotonin type 3 receptor (5HT3R) produces antidepressant effects in mice and increases nerve cell growth in the part of the brain responsible for memory and spatial navigation (the hippocampus). They also showed that it functions using a different mechanism than the commonly used SSRI fluoxetine, and therefore may be suitable for patients with depression who do not respond favorably to current medication.

The team of researchers used mice lacking part of 5HT3R to explore the function of the 5HT3R activator. The activator had antidepressant effects and initiated nerve cell growth in the hippocampus in control mice but not in those lacking part of the receptor.

In contrast, fluoxetine showed similar antidepressant actions and nerve cell growth in both control and knockout mice because it requires the type 1A rather than 5HT3R for its actions.

To explore the 5HT3R activator mode of action, hippocampal nerve cells expressing the receptor were chemically stained to investigate protein expression. The same cells were shown to express both the receptor and the growth factor IGF1.

"Treatment of control mice with the receptor activator led to increases in IGF1 secretion," study coauthor Shoichi Shimada says. "However, the activator had no effect in mice lacking part of the receptor." In addition, protein signaling involving IGF1 in the hippocampus was found to be necessary for nerve cell growth that was dependent on 5HT3R.

Fluoxetine must be given to patients for long periods to have any antidepressant effect, but just 3 days of 5HT3R activator treatment produced notable responses in mice.

"IGF1 combined with the activator produced characteristic changes in nerve cell growth that were not seen following fluoxetine administration," corresponding author Makoto Kondo says. "This may explain why the response times are so different."

Another difference is that the type 1A and 5HT3R are expressed in different cell types of the hippocampus which adds support to their use of distinct mechanisms of antidepressant action.


When taken at the recommended dosage, SSRI antidepressants are considered safe. However, they have been associated with a few serious, potentially fatal, severe side effects such as:

  • An increase in suicidal thoughts and behaviors, particularly in children and young adults under the age of 25 years. This is most likely to occur when starting therapy &ndash this is caused by excessive levels of serotonin in the body and is more likely to occur with higher dosages of SSRIs or when SSRIs are administered with other medications that also release serotonin (such as dextromethorphan, tramadol, and St. John's Wort). Symptoms include agitation, confusion, sweating, tremors, and a rapid heart rate
  • An increase in the risk of bleeding, especially if used with other medications that also increase bleeding risk.

In addition, some SSRIs, such as citalopram have been associated with abnormal heart rhythms with higher dosages.


Podívejte se na video: 9. DÍL: ANTIDEPRESIVA (Leden 2022).