Informace

Proč stále máme genetické poruchy, které ukazují očekávání?


Očekávání, kdy se příznaky genetických poruch vyskytují dříve a s větší závažností, jak se přenáší z jedné generace na druhou.

Nemohly by tedy tyto dědičné choroby po několik stovek generací ovlivnit potomstvo, než se budou moci rozmnožovat, a neměly by tedy tyto choroby, jako je Huntingtonova choroba, již dnes mezi námi být?

Nebo je většina těchto genetických chorob generována sporadickými mutacemi dostatečně vysokou rychlostí, aby přetrvávala?


Napadají mě 3 vysvětlení (vzájemně se nevylučující) pro zachování důležitých genetických poruch, které brání nemocnému nosiči v reprodukci.

  • Podle toho, co jste řekl, je frekvence dané alely v populaci ovlivněna výběrem, driftem, migrací a mutací. Některá onemocnění přítomná v nízké frekvenci se mohou typicky spontánně objevit de novo v populaci. To je typický případ rakoviny a trizomie 21, kde nové mutace (mutace v širším smyslu) pravděpodobně vysvětlují velkou část toho, proč takové onemocnění časem nezmizí.

  • Mnoho genetických chorob je přenášeno recesivními alelami. V důsledku toho pouze homozygoti pro recesivní alelu exprimují onemocnění a onemocnění může přetrvávat driftem. Všimněte si zajímavého případu rezistence na hemofilii a malárii, kde má heterozygot ve skutečnosti vyšší kondici než jakýkoli homozygot (výhoda heterozygotů), zejména v oblastech, kde je výskyt malárie vysoký. V tomto případě se nemoc nevymyje z populace nejen díky driftu, ale také díky pozitivní selekci na heterozygotech.

  • Mnoho takzvaných genetických onemocnění má ve skutečnosti důležitou složku životního prostředí. U Huntingtonovy choroby nemusí nosič autozomálně dominantní mutace nutně vyjadřovat onemocnění. Z wikipedie:

Onemocnění je způsobeno autozomálně dominantní mutací jedné ze dvou kopií jednotlivce genu nazývaného Huntingtin, což znamená, že každé dítě postižené osoby má obvykle 50% šanci na dědičnost onemocnění.

Výsledkem je, že Huntingtonova choroba se stále může segregovat díky driftu u zdravých heterozygotů.


Zde je to, co opravdu víme o transgenderové genetice - zatím

Dne [19. března] mi autor nové knihy o transgenderové identitě poslal e -mail s dotazem na můj průzkum (žádný nemám). Přečetla si mé komentáře The Daily Mail o abstraktu ze schůzky identifikující genové varianty spojené s transgender identitou u hrstky lidí. Ale spisovatel, se kterým jsem nekomunikoval, výzkumníka nejmenoval. Lidé si tedy mysleli, že jsem to já.

Google Alerts mi brzy zaslalo plnou verzi článku v Časy, od Olivera Moodyho, a pak jsem si vzpomněl, že jsem s ním poslal e -mail. (To je Časy z Londýna New York Times odmítá cokoli, co pošlu.)

Od té doby jsem byl citován v několika prodejnách, se kterými jsem si nikdy nekorespondoval-taková je dnes povaha echokomorové žurnalistiky-a měl jsem žádosti od lidí, kteří hledají genetické testování transgender identity. Je příliš brzy!

Jak se rodí humbuk

Vyvodil jsem, že mě Moody kontaktoval po přečtení „Je dědičná transgender identita?“ na Věda o DNA asi před rokem, nebo slyšel pokračování rozhovoru NPR. Na konci mého příspěvku je uvedeno, že „genomová obrazovka SNP, nebo dokonce sekvenování genomu, může jednoho dne identifikovat genetický„ podpis “u jedinců, u nichž je větší pravděpodobnost identifikace jako transgender“.

V novém abstraktu „Pochopení genetických základů transgender identity“, představeném na výročním zasedání Společnosti pro reprodukční vyšetřování v San Diegu 6. – 10. Března, J. Graham Theisen, MD, z Medical College of Georgia na univerzitě v Augusta a kolegové popsal strategii uprostřed mezi mými návrhy. Sekvencovali exomy (části genomu kódující proteiny) 30 jedinců, kteří se identifikovali jako transgender.

Když mi minulý měsíc Moody poslal abstrakt, byl jsem připraven jej roztrhnout - ale byl jsem ohromen. Proto můj citát, "Jedná se o vysoce renomované lidi, kteří jdou touto správnou cestou a hledají genomy transgenderových lidí, aby zdůraznili, ve kterých genech mají varianty. To dodává legitimitu, pokud je to třeba dodat, že transgender není volba, ale způsob bytost."

Bohužel, navzdory Moodyho důrazu na předběžnou povahu nálezů a na místě („Studie naznačuje, že transgender muži a ženy mohou mít genetické varianty, které ovlivňují jejich genderovou identitu“) se jeho článek stal obětí medializovaného redakčního balení.

Titulek „Věda určuje DNA za genderovou identitou“ je naprosto nepravdivý. Horší je obraz pod titulkem stereotypního obrýleného, ​​laboratorně potaženého starého bílého frajera, který vážně ukazuje na sekvenační gel DNA, s titulkem „Bylo zjištěno, že DNA osob s genderovou dysforií má devět variant, které mohou tento stav způsobit“. Způsobit? To si nemyslím. A vedoucí projektu, Dr. Theisen, ve skutečnosti vypadá jako mladý Chris Reeve (aka Superman), ne jako starší.

Hledání genetických stop u 30 jedinců

Vědci sekvenovali exomy 14 žen mezi muži a 16 muži a ženami, kteří se identifikovali jako transgender. V přístupu „zaokrouhlování obvyklých podezřelých“, který se používá pro různé typy studií celého genomu, začali vyšetřovatelé s variantami logické skupiny kandidátních genů (které během vývoje regulují metabolismus steroidů v mozku) a jsou vzácné. (méně než 1 z 10 000 jedinců) v obecné populaci. Databáze s názvem ExAC shromažďuje četnosti variant genů od mnoha výzkumných skupin.

Objevily by se vybrané vzácné genové varianty mezi účastníky, a pokud ano, přetrvával by tento trend v mnohem větší skupině? Pak by tyto varianty mohly být spojeny s některými aspekty transgender identity. Ale je to dlouhá cesta od asociace ke korelaci k příčinné souvislosti. Několik komentářů od čtenářů časopisu Časy kus poukázal na malý vzorek, ale provedení pilotní studie je způsob, jakým funguje věda. Finanční agentury se nechystají převrhnout libry nebo dolary na rozsáhlé vyšetřování bez předběžného pohledu.

Tým rozdrtil 120 000 genetických variant možného zájmu mezi účastníky a poté vybral 30 variant, představujících 20 genů, k dalšímu zkoumání (přesná čísla ještě nebyla analyzována). Jedenáct z variant změnilo jednu aminokyselinu v kódovaném proteinu na jinou (missense mutace) a 9 variant bylo považováno za „patogenní“ pro neurologický vývoj a/nebo metabolismus pohlavních steroidů - celkem jich je 20.

„Patogenní“ je genetický žargon pro genovou variantu, která má účinek - neznamená to, že transgender identita je nemoc. Sám mám několik patogenních genových variant - všichni ano. Většina z nich je recesivní a je přítomna pouze v jedné kopii (heterozygotní), takže nejsou nikdy zaznamenáni. Vědci stále znovu sekvenují kandidátské geny pro potvrzení, ale zatím jsou ve dvou kopiích (homozygotní) u kohokoli přítomny pouze 2 varianty.

Závěr je jasný: „Identifikovali jsme genetické varianty ve 20 genech, které mohou hrát roli v transgender identitě.“ Ale stále je to silné tvrzení, protože ospravedlňuje myšlenku, že identifikace jako transgender není ani duševní choroba, ani volba životního stylu - je to variace na téma být člověkem, protože jsme všichni tak či onak.

Dr. Theisen varuje: „Náš výzkum má stále předběžný charakter a jsme velmi daleko od toho, abychom věděli, jaký (pokud nějaký) význam mají naše zjištění. DNA jakéhokoli náhodně vybraného jedince bude obsahovat jedinečné varianty, a v důsledku toho samotná identifikace variant nepostačuje k tvrzení o příčinách nebo dokonce vztahu k danému fenotypu. Proto jsme dosud neidentifikovali žádné konkrétní geny nebo genetické varianty, o kterých víme, že se podílejí na vývoji transgender identity, i když to je konečný cíl našeho výzkumu. “

Větší obrázek

V žádném případě nejsem odborník na genderové otázky, přestože jsem byl tento týden citován v Gay Times a LGBTQ Nation. Ale hodně přemýšlím a píšu o genetických informacích. Mohlo by genetické testování transgender identity poškodit nebo prospět?

Zvažte kategorie testů DNA: původ, kriminalistika, zdraví a rysy. Předky a forenzní vědy nejsou relevantní, takže to zanechává genetické testy a rysy související se zdravím.

Pokud tým Dr. Theisena nebo jiný ověří panel genových variant spojených s transgender identitou ve větší populaci, může se stát několik věcí.

Společnosti začnou, jako houby po jarním dešti, balit a nabírat výrobky spotřebitelům. To by se mohlo stát s více úvahami o ekonomii než o potenciálních problémech, které by mohly nastat, například když rodič pošle vzorek plivance od malého dítěte přesvědčen, že je on nebo naopak.

Mohly by tedy zdravotní pojišťovny pokrýt větší škálu postupů souvisejících s přechodem, pokud by se asociace stala korelací nebo dokonce příčinou (například nulováním určité mutace), pokud by se asociace stala dalším výzkumem? Opět je to ekonomika versus důsledky. Mohlo by rozšířené pojistné krytí medikovat transgender identitu a bylo by to v rozporu se změnou „poruchy genderové identity“ na „genderovou dysfuru“ v Diagnostickém a statistickém manuálu duševních poruch 2013 (DSM-5)? Nové označení označuje jednotlivce, kteří jsou znepokojeni nesouladem mezi jejich genderovou identitou a anatomií, ale drží ostatní, kteří se identifikují jako transgender, zpod psychiatrického deštníku.

Lepší alternativou by bylo, kdyby testy DNA pro transgenderovou identitu spadaly do kategorie toho, co společnost 23andMe pro přímé genetické testování jednoduše uvádí jako vlastnosti. Jejich nabídky jsou populární a směšně zřejmé, jako barva očí, pihy, důlky, rozštěp brady, unibrow a barva vlasů, ztráta a textura. Zjištění podporují to, co člověk již ví z pohledu do zrcadla.

Neplatí to samé o genderové identitě? Nepotvrdí profil genových variant pouze to, co již člověk ví?

Netrpělivě očekávám zveřejnění celého článku o práci od Dr. Theisena a kolegů.

Ricki Lewis má doktorát z genetiky a je genetickým poradcem, vědeckým spisovatelem a autorem knihy Human Genetics: The Basics. Sledujte ji na jejím webu nebo Twitteru @rickilewis.

Verze tohoto článku byla původně publikována na blogu PLOS ’s jako “ 20 genové varianty a transgender identita: Co to znamená? “ a byla zde se svolením znovu publikována.

GLP tento článek představil, aby odrážel rozmanitost zpráv, názorů a analýz. Názor je vlastní autorovi. Cílem GLP je stimulovat konstruktivní diskurz o náročných vědeckých problémech.


Poděkování

Pracovní skupina pro genetiku NIMH děkuje mnoha jednotlivcům, kteří se na této zprávě podíleli. Ocenění je rozšířeno na každého výzkumného pracovníka, zaměstnance a obhájce, kteří se setkali nebo napsali do pracovní skupiny. Jejich komentáře koncepčně rozšířily jednání pracovní skupiny a pomohly zajistit proveditelnost doporučení. Dr. Stevenovi O. Moldinovi za jeho analýzy literatury a výzkumného portfolia NIMH patří zvláštní vděčnost. Cenné redakční rady paní Anne Rosenfeldové, paní Joan Coleové, paní Lindy Hoffmanové a Clarity Editing jsou vděčné. Pracovní skupina si velmi vážila obětavosti paní Susan Matthewsové, paní Valecie Parkerové a paní Nancy Truszynski při zajišťování jejího bezproblémového fungování. Pracovní skupina také děkuje paní Catherine Westové za poskytnutí uměleckých děl, která vylepšují tuto zprávu.

NIMH získala povolení od Clea Simona a jejích vydavatelů k použití jejího materiálu. Další použití nebo reprodukce tohoto materiálu je zakázáno bez zvláštního povolení držitele autorských práv.

Veškerý další materiál v této zprávě je veřejně dostupný a může být použit nebo reprodukován bez svolení NIMH. Citace zdroje je vítána.


Podejte hrášek, prosím

Gregor Mendel byl rakouský mnich, který prováděl rozsáhlý šlechtitelský výzkum rostlin hrachu. Přitom převrátil naše chápání dědičnosti.

V době Mendelovy práce, v 60. Podle této teorie, když jsou červená a bílá květina vyšlechtěna společně nebo křížena, jejich potomci by měli být smícháni, tj. Růžově.

Mendelovy výsledky naznačovaly něco jiného. Například když křížil čistokrevné rostliny vysokého hrachu s čistokrevnými rostlinami krátkého hrachu, dostal všechny rostliny vysokého hrachu-žádné míchání. Došel k závěru, že každý organismus má pro daný znak dva „faktory“ (nyní jim říkáme geny), a pouze jeden z těchto faktorů-náhodně-předává svým potomkům.


Geny a obezita

Tato webová stránka je archivována pro historické účely a již není udržována ani aktualizována.

Co mají geny společného s obezitou?

Obezita je důsledkem chronické energetické nerovnováhy u člověka, který důsledně přijímá více kalorií z jídla a pití, než kolik je potřeba k posílení jejich těla a metabolických a fyzických funkcí. Rychle rostoucí populační prevalence obezity v posledních desetiletích byla přičítána & ldquoobesogenic & rdquo prostředí, které nabízí snadný přístup k vysoce kalorickým potravinám, ale omezuje možnosti fyzické aktivity. Epidemii obezity lze považovat za kolektivní reakci na toto prostředí. Obezita je závažným problémem veřejného zdraví, protože zvyšuje riziko vzniku cukrovky, srdečních chorob, mrtvice a dalších závažných onemocnění.

Ani v obezogenním prostředí ne každý obézní. Před érou genomického výzkumu nabízely studie rodinných příslušníků, dvojčat a osvojenců nepřímé vědecké důkazy o tom, že značná část kolísání hmotnosti mezi dospělými je dána genetickými faktory. Například klíčová studie, která porovnávala index tělesné hmotnosti (BMI) dvojčat odchovaných společně nebo odděleně, zjistila, že dědičné faktory mají větší vliv než prostředí v dětství. externí ikona

Jeden gen nebo mnoho?

Zřídka se obezita vyskytuje v rodinách podle jasného dědičného vzorce způsobeného změnami v jednom genu. Nejčastěji implikovaným genem je MC4R, který kóduje receptor melanokortinu 4. Změny v MC4R které snižují jeho funkci, se nacházejí v malém zlomku (& lt5%) obézních lidí v různých etnických skupinách. Postižené děti pociťují extrémní hlad a stávají se obézní kvůli důslednému přejídání (hyperfágii). Dosud byly vzácné varianty alespoň v devíti genech zapojeny do jednogenové (monogenní) obezity.

U většiny obézních lidí nelze identifikovat jedinou genetickou příčinu. Od roku 2006 nalezly asociační studie v celém genomu více než 50 genů spojených s obezitou, z nichž většina měla velmi malé účinky. Některé z těchto genů mají také varianty, které jsou spojeny s monogenní obezitou, což je jev, který byl pozorován v mnoha dalších běžných podmínkách. Zdá se, že většina obezity je multifaktoriální, to znamená výsledek složitých interakcí mezi mnoha geny a faktory prostředí.

Jak geny kontrolují energetickou rovnováhu?

Mozek reguluje příjem potravy reakcí na signály přijímané z tukové (tukové) tkáně, slinivky břišní a trávicího traktu. Tyto signály jsou přenášeny hormony a leptinem, inzulínem, ghrelinem a mdash a dalšími malými molekulami. Mozek koordinuje tyto signály s jinými vstupy a reaguje pokyny těla: buď více jíst a omezit spotřebu energie, nebo udělat opak. Geny jsou základem pro signály a reakce, které řídí příjem potravy, a malé změny v těchto genech mohou ovlivnit jejich úroveň aktivity. Některé geny s variantami, které byly spojeny s obezitou, jsou uvedeny v tabulce.

Energie je pro přežití klíčová. Regulace lidské energie je zaměřena na ochranu před úbytkem hmotnosti, nikoli na kontrolu přírůstku hmotnosti. K vysvětlení tohoto pozorování byla navržena hypotéza & ldquothrifty genotype & rdquo. Naznačuje to, že stejné geny, které pomohly našim předkům přežít příležitostné hladomory, nyní zpochybňuje prostředí, ve kterém je po celý rok dostatek jídla.

Jak mohou tyto znalosti pomoci veřejnému zdraví?

Úsilí veřejného zdraví o prevenci obezity se zaměřuje na strategie, které podporují zdravé stravování a podporují fyzickou aktivitu. Tyto strategie se používají na komunitní úrovni, například zvýšením dostupnosti výběru zdravých potravin a nápojů ve školách a dalších prostředích veřejných služeb. Takové strategie jsou úspěšné, když mnoho individuálních lidí reaguje pozitivními změnami chování.

Systematický přehled informací o více než 200 000 dospělých zjistil, že jsou nositeli společného FTO genová varianta nejkonzistentněji spojená s obezitou dokázala snížit své riziko fyzickou aktivitou. externí ikona Je důležité vědět, že jedna & rsquos akce může něco změnit.

Některé nové směry

Epigenetika. Expozice životního prostředí během kritických období lidského vývoje může způsobit trvalé změny v aktivitě genu a rsquos, aniž by došlo ke změně posloupnosti samotného genu. Studium těchto & ldquoepigenetických & rdquo efektů zahrnuje měření chemických modifikací DNA, RNA nebo souvisejících proteinů, které ovlivňují genovou expresi. Ačkoli epigenetika může pomoci vysvětlit, jak rané expozice, jako je kojení, ovlivňují obezitu dospělých, epidemiologické studie využívající tyto techniky jsou stále v rané fázi.

Tabulka: Vybrané geny s variantami, které byly spojeny s obezitou
Genový symbol Genové jméno Genový produkt a role rsquos v energetické rovnováze
ADIPOQ Obsahuje doménu adipocytů, C1q- a kolagenovou doménu Produkovaný tukovými buňkami, adiponektin podporuje výdej energie
FTO Gen spojený s tukovou hmotou a obezitou Podporuje příjem potravy
LEP Leptin Produkované tukovými buňkami
LEPR Leptinový receptor Když je vázán leptinem, inhibuje chuť k jídlu
INSIG2 Inzulínem indukovaný gen 2 Regulace syntézy cholesterolu a mastných kyselin
MC4R Receptor melanokortinu 4 Když je vázán hormonem stimulujícím alfa-melanocyty, stimuluje chuť k jídlu
PCSK1 Subtilisin/kexin typu 1 proprotein konvertázy Reguluje biosyntézu inzulínu
PPARG Peroxisomový proliferátorem aktivovaný receptor gama Stimuluje příjem lipidů a vývoj tukové tkáně

Další informace o genech, u nichž byla zkoumána souvislost s obezitou, najdete v programu HuGE Navigator.


18 jednoduchých otázek ke studiu lidského karyotypu a genetických chorob

Název karyotyp je dán souboru chromozomů jednotlivce, obvykle při vizualizaci a identifikaci pod mikroskopem. Vizualizace obecně probíhá, když buňky procházejí počátečními fázemi buněčného dělení, takže tha chromozomy mohou být viděny již replikované a kondenzované.

Aneuploidies

Další otázky a odpovědi o velikosti kousnutí níže

2. Který typ genetického onemocnění lze identifikovat z vizuální analýzy počtu chromozomů přítomných v karyotypu?

Počítání a identifikace chromozomů v karyotypu jedince může diagnostikovat aneuploidie, onemocnění způsobená změnou počtu chromozomů ve vztahu k normálnímu počtu v druhu.

3. Proč je při přípravě karyotypové analýzy zajímavé použití látky, jako je kolchicin?

Kolchicin je látka, která brání tvorbě mikrotubulů a tedy vřetenových vláken při dělení buněk. Působením tohoto léčiva se buněčné dělení v metafázi přeruší a k anafázi nedojde. Proto je použití kolchicinu při studiu karyotypů zajímavé, protože chromozomy budou replikovány a kondenzovány.

4. Jaký je karyotyp nalezen u Downovho syndromu?

Downův syndrom je aneuploidie, tj. Změna počtu chromozomů v buňkách ve srovnání s normálním počtem chromozomů druhu. Postižení jedinci mají ve svých buňkách místo pouze jednoho páru další chromozom 21  . Z tohoto důvodu se tomuto stavu také říká trizomie 21. Postižená osoba má karyotyp se 47 chromozomy: 45 + XY nebo 45 + XX.

5. Co je aneuploidie? Jaké podmínky jsou způsobeny aneuploidiemi?

Aneuploidie je abnormální počet chromozomů v buňkách jedince.

Hlavní aneuploidie lidského druhu a jejich příslušné podmínky jsou: nullisomie (absence jakéhokoli chromozomového páru druhu, často nekompatibilní se životem) monosomie (absence jednoho chromozomu z páru, například Turnerův syndrom, 44 + X ) a trizomie (extra chromozom, například triple X syndrom, 44 + XXX nebo Edwardsův syndrom, trizomie 18, 45 + XY nebo 45 + XX).

6. Co je obecně příčinou aneuploidií?

Obecně jsou aneuploidie způsobeny poruchou sortimentu chromozomů během meiózy. Například jsou způsobeny, když se homologní chromozomy z páru 21 neoddělí, a proto se vytvoří gamety se dvěma chromozomy 21 a gamety bez chromozomů 21. Pokud gameta se dvěma chromozomy 21 oplodní normální gametu opačného pohlaví, zygota bude mít trizomii (tři chromozomy 21). Pokud gameta bez chromozomů 21 oplodní normální gametu opačného pohlaví, bude to mít za následek zygotu s monosomií (pouze jeden chromozom 21).

Vady při separaci chromozomů během buněčného dělení se nazývají chromozomální nedisjunkce. Během meiózy může dojít k nespojení během anafáze I (nedisjunkce homologních chromozomů) i během anafáze II (neodpojení sesterských chromatidů).

7. Vyplývají všechny genetické choroby ze změny počtu chromozomů buněk?

Kromě aneuploidií existují ještě další genetická onemocnění, další chromozomální abnormality a také genetické mutace.

Vyberte libovolnou otázku, kterou chcete sdílet na FB nebo Twitteru

Stačí vybrat (nebo dvakrát kliknout) otázku, kterou chcete sdílet. Vyzvěte své přátele na Facebooku a Twitteru.

Chromozomální abnormality

8. Jak jsou klasifikovány genetické choroby?

Genetická onemocnění jsou klasifikována jako chromozomální abnormality a genetické mutace.

Mezi chromozomální abnormality patří aneuploidie, což jsou onemocnění způsobená změnami v normálním (euploidním) počtu chromozomů druhu. Příkladem aneuploidie je Downův syndrom nebo trizomie 21, ve které jsou místo normálního páru tři kopie chromozomu 21. Skupina chromozomálních abnormalit také zahrnuje delece (absence části chromozomu), inverze (při kterých se chromozom rozbije a jeho části se nepřímo znovu spojí) a translokace (kousky chromozomu, které si vyměňují polohy).

Skupina genetických mutací zahrnuje delece (chybí jeden nebo více nukleotidů DNA), substituce a inzerce.

Genetické mutace

9. Co jsou to genetické mutace?

Genetické mutace jsou změny genetického materiálu (ve srovnání s normálním stavem druhu) zahrnující modifikace v normální nukleotidové sekvenci genu, ale bez strukturálních nebo numerických chromozomálních změn.

Tyto modifikace mohou být delece (ztráta nukleotidů), substituce (výměna nukleotidů s jinými různými nukleotidy) nebo inzerce (umístění dalších nukleotidů v molekule DNA).

10. Způsobuje každá genová mutace změnu v proteinu, který gen normálně kodifikuje?

Ne každá genová mutace způsobuje změnu ve složení proteinu, který gen kodifikuje. Jelikož je genetický kód degenerovaný, což znamená, že některé aminokyseliny jsou kodifikovány více než jedním různým DNA nukleotidovým tripletem, pokud náhodou mutace nahradí jeden nebo více nukleotidů tripletu kodifikátoru a nově vytvořený triplet stále kodifikuje stejnou kodifikovanou aminokyselinu podle původního tripletu nedojde k žádné modifikaci proteinu produkovaného genem.

11. Jak genetické mutace ovlivňují biologickou diverzitu?

Příliš rozsáhlé nebo příliš časté genetické mutace obecně škodí jednotlivcům a druhům. Tyto mutace často způsobují významné fenotypové změny nebo vady nekompatibilní s přežitím těla a kontinuitou druhu.

Malé genetické mutace, které nezpůsobují výskyt smrtelných změn, se však neustále shromažďují v genetickém dědictví druhu. Tyto mutace se k sobě postupně přidávají, což vede k malým fenotypickým změnám u jedinců. Tyto malé změny jsou vystaveny přirozenému výběru prostředí a ty příznivější pro přežití a reprodukci jsou zachovány (zbytek je odstraněn, protože jejich nositelé mají potíže s přežitím a reprodukcí). Tímto způsobem kombinované procesy akumulace malých mutací a přirozeného výběru začleňují do druhu nové rysy. Mohou dokonce vést ke speciaci (vytváření nových druhů) a podpoře biologické rozmanitosti.

(Evoluční účinek mají zjevně pouze genetické mutace přenášené buňkami, které produkují nové jedince prostřednictvím sexuální nebo asexuální reprodukce.)

Mutagenní agenti

12. Co jsou to mutagenní látky?

Mutagenní látky nebo mutageny jsou fyzikální, chemické nebo biologické faktory, které mohou způsobit změny v molekulách DNA.

Příklady dobře známých nebo předpokládaných mutagenních činidel jsou: paprsky X, alfa, beta a gama, ultrafialové záření, kyselina dusitá, mnoho barviv, některá sladidla, některé herbicidy, mnoho tabákových látek, některé viry, jako je HPV atd. Malá DNA fragmenty známé jako transpozony mohou také působit jako mutageny, když jsou začleněny do jiných molekul DNA.

13. Jak souvisí mutagenní agens s výskytem rakoviny v populaci? Je rakovina nemocí přenášenou na potomstvo jedince?

Vystavení populace mutagenním činitelům (například lidé žijící v oblasti kolem černobylské jaderné elektrárny a kteří byli v roce 1986 vystaveni záření z rozpadu jaderné elektrárny) zvyšuje výskyt rakoviny v této populaci. K tomu dochází, protože mutagenní činidla zvyšují rychlost mutace a pravděpodobnost, že mutantní buňky budou proliferovat patologickým způsobem (rakovina).

Rakovina sama o sobě není dědičně přenosnou nemocí. Genetické predispozice ke vzniku rakoviny však mohou být zděděny.

14. Jak působí opravné enzymy genetického systému?

V buňkách jsou enzymy, které detekují chyby nebo změny v molekulách DNA a začnou tyto chyby opravovat. Za prvé, enzymy známé jako restrikční endonukleázy, specializující se na řezání molekul DNA (také používané v genetickém inženýrství), rozřízly postižený kus DNA. Poté polymerázové enzymy vytvářejí správné sekvence nukleotidů, které odpovídají postiženému kusu, za použití šablony DNA komplementárního k postiženému řetězci. Nakonec je nová správná sekvence navázána v DNA opravenou specifickými enzymy.

Genetické choroby

15. Jaká jsou některá onemocnění nebo genetické abnormality způsobené recesivními geny?

Příklady recesivních genetických chorob jsou: cystická fibróza, albinismus, fenylketonurie, galaktosémie a Tay-Sachsova choroba.

16. Jaká jsou některá onemocnění nebo genetické abnormality způsobené dominantními geny? Proč jsou závažné dominantní genetické choroby vzácnější než recesivní?

Příklady dominantních genetických onemocnění jsou: Huntingtonova choroba (nebo Huntingtonova chorea), neurofibromatóza, hypercholesterolémie a polycystické onemocnění ledvin.

Těžká a časná autozomálně dominantní onemocnění jsou vzácnější než recesivní autozomální onemocnění, protože v této poslední skupině může být postižená alela skryta u heterozygotních jedinců a přenášena na potomky, dokud se nestanou homozygotními (skutečný projev onemocnění). U těžkých dominantních chorob heterozygotní jedinec tento stav prezentuje a často umírá, aniž by měl potomky. (Některá genetická onemocnění se objevují později, například Huntingtonova choroba v těchto případech, výskyt je vyšší, protože mnoho jedinců má děti, než vědí, že jsou nositeli dominantního genu).

17. Co je příbuzenské manželství? Proč je u potomků příbuzného manželství pravděpodobnější výskyt genetické choroby?

Pokrevní manželství je manželství mezi příbuznými, tj. Lidmi s blízkými společnými předky.

Pokrevní manželství zvyšuje pravděpodobnost recesivních genetických chorob mezi potomky, protože je běžné, že lidé ze stejné genetické linie jsou heterozygotními nositeli alel, které podmíňují recesivní genetická onemocnění.

18. Jak se obvykle provádí včasná diagnostika genetických chorob?

Genetická onemocnění mohou být diagnostikována v prenatálním období pomocí karyotypové analýzy, v případě aneuploidií, nebo pomocí DNA analýzy, v případě jiných onemocnění.

Test se provádí odebráním materiálu obsahujícího buňky embrya amniocentézou (extrakce plodové vody) nebo kordocentézou (propíchnutí pupečníku) nebo dokonce biopsií chorionického klku (což lze provést dříve v těhotenství).

Ultrasonografie je diagnostický postup u některých genetických chorob, které během embryonálního vývoje produkují morfologické variace. Studium genetických rodokmenů je také důležitou doplňkovou metodou při včasné diagnostice mnoha genetických chorob.

Nyní, když jste dokončili studium karyotypu a genetických chorob, máte následující možnosti:


Proč dochází ke genetickým mutacím a jak je můžeme zastavit?

Jak ke genetickým mutacím dochází a co je možné udělat, aby se jim zabránilo? původně se objevil na Quora: místo pro získávání a sdílení znalostí, které lidem umožňuje učit se od ostatních a lépe porozumět světu.

V našich buňkách dochází k mutacím neustále. Je to vlastně způsob, jakým všichni lidé rostou a mění se. Drtivá většina mutací je neškodná. Některé jsou dokonce prospěšné. Pokud přemýšlíte o evoluci, mutace pomohly lidstvu transformovat se - zvětšily velikost našeho mozku a dokonce nás dostaly z oceánů.

Někdy jsou mutace ovlivněny faktory prostředí - jako je kouření a rakovina plic - a jindy se jedná o chybný tisk, který se stane, když se buňka rozdělí.

Viděli jsme oslabení některých genů, které může vést k mutacím v případě příbuzenského křížení. Některé skupiny, včetně ostrovních národů, jako je Island a Skotsko, měly historicky genetické problémy díky malé populaci a malému genofondu. Ashkenazská židovská populace má také zvýšené riziko genetických chorob díky historické sociálně-politické izolaci a sdílenému kulturnímu postoji mezi mnoha kulturami, že sňatek mezi bratranci a ostatními členy rodiny byl společensky výhodný. Ačkoli se dnes postoje změnily a skupiny jsou mnohem méně izolované, než kdy byly, cesta s sebou zůstává: Jsme silnější, když zamícháme naše genofondy.

Pokud jde o genetické podmínky, k mutacím nebo variantám někdy dochází spontánně. Forma nanismu zvaná achondroplasie je příkladem varianty, která se u jednotlivce spontánně vyskytuje, a poté předává rodokmen této osoby. Existuje několik „zakladatelů“ genu achondroplasie - nebo lidé, kteří zažili stejnou spontánní mutaci v různých časech, což vedlo k variantě achondroplasie ve více rodokmenech.

Má genová varianta, podobným stylem jako genové varianty pro cystickou fibrózu (CF) a cyklickou anémii buněk, se předpokládá, že začala spontánní mutací u jednoho jedince, poté prošla rodokmenem této osoby, dokud se nerozšířila mezi více rodin. Myslím, že je úžasné si myslet, že se věří, že cystická fibróza, jedna z nejstarších existujících genetických podmínek, začala s člověkem v Evropě před 52 000 lety, před 3600 generacemi. Dnes stovky tisíc lidí nosí nebo pociťují příznaky z genu CF. Gen mé rodiny je starý jen 137 let a 6 generací. Pouze 14 z nás někdy mělo svůj gen. Ale pokud by byl ponechán na vlastních zařízeních, mohl by se náš gen časem rozšířit na stovky tisíc lidí. Mohlo by se to stát další genetickou metlou.

Když přemýšlíte o tom, jaké geny můžete a nemůžete předat potomkům, je to docela fascinující. Můj rodinný gen pravděpodobně začal spontánní mutací mé praprababičky. Pokud ano, vajíčko nebo spermie, které ji přimělo, již obsahovaly variantní gen a existovaly ve všech jejích buňkách, když se narodila, nebo když jí byla jedna buňka, došlo k nesprávnému tisku během buněčného dělení - takže ten gen varianta existovala v 50% nebo 10% nebo 1% DNA jejích buněk, a jak by měla smůla, když předala genetické informace své dceři Mae, dala jí tu špatnou informaci, která se pak objevila v každé z Maeiných buňky.

Náš rodinný gen je na chromozomu X. Muž, který je XY, vždy předá dcery X a syny Y. Obě děti dědí X po matkách, které - stejně jako všechny ženy (v zásadě) - mají XX. Pokud tedy můj otec měl dcery, což udělal, předal nám své X, označené touto variantou. Bratr mého otce také zdědil toto špatné X po své matce. Ale měl dva syny (adoptoval dceru). Žádný chlapec tedy nezdědil svůj špatný gen.

Moje rodina se snaží zastavit náš gen v páté generaci. Protože víme, kde je náš gen-na chromozomu X, jsme schopni ho rozmnožit. Moje sestra použila proces zvaný in vitro fertilizace s preimplantační genetickou diagnostikou k vyplešení rodiny u jejích dvojčat.

Ale ve všech případech cesta dojde k mutaci, je v zásadě stejná: Při dělení buněk dochází k chybnému tisku.

Tato otázka původně se objevil na Quora - místo, kde můžete získat a sdílet znalosti, které lidem umožní učit se od ostatních a lépe porozumět světu. Quoru můžete sledovat na Twitteru, Facebooku a Google+. Více otázek:


Proč stále máme genetické poruchy, které ukazují očekávání? - Biologie

Gamety produkované v meióze nejsou geneticky identické s výchozí buňkou a také nejsou navzájem identické. Jako příklad uvažujme výše uvedený diagram meiózy II, který ukazuje konečné produkty meiózy pro jednoduchou buňku s diploidním počtem 2n = 4 chromozomy. Čtyři gamety produkované na konci meiózy II jsou všechny mírně odlišné, každý s jedinečnou kombinací genetického materiálu přítomného ve výchozí buňce.

Jak se ukazuje, existuje mnohem více potenciálních typů gamet než jen čtyři zobrazené v diagramu, a to i pro jednoduchou buňku s pouhými čtyřmi chromozomy. Tato rozmanitost možných gamet odráží dva faktory: křížení a náhodnou orientaci homologových párů během metafáze meiózy I.

  • Překračující. Body, kde se homology kříží a vyměňují si genetický materiál, jsou vybírány víceméně náhodně a budou se lišit v každé buňce, která prochází meiózou. Pokud se meióza stane mnohokrát, stejně jako u lidských vaječníků a varlat, dojde k přechodu na mnoho různých bodů. Toto opakování produkuje širokou škálu rekombinantních chromozomů, chromozomů, kde byly fragmenty DNA vyměněny mezi homology.
  • Náhodná orientace párů homologů. Náhodná orientace párů homologů během metafáze meiózy I je dalším důležitým zdrojem rozmanitosti gamet.

Co přesně dělá náhodná orientace myslíš tady? Homologní pár se skládá z jednoho homologu od vašeho otce a jednoho od vaší matky a máte dohromady 23 párů homologních chromozomů, které pro tento účel počítají X a Y jako homologní. Během meiózy I se homologní páry oddělí a vytvoří dvě stejné skupiny, ale nebývá zvykem, aby všechny chromozomy z otcovy strany - táta - přešly do jedné skupiny a všechny mateřské - mámy - chromozomy do druhé.

Místo toho každý pár homologů efektivně hodí mincí, aby rozhodl, který chromozom patří do které skupiny. V buňce s pouhými dvěma páry homologních chromozomů, jako je ten vpravo, umožňuje náhodná orientace metafáze 2 2 = 4 různé typy možných gamet. V lidské buňce stejný mechanismus umožňuje 2 23 = 8 388 608 různých typů možných gamet [1]. A to ani neuvažujeme o crossoverech!

Vzhledem k těmto druhům čísel je velmi nepravděpodobné, že jakékoli dvě spermie nebo vaječné buňky vyrobené osobou budou stejné. Je ještě nepravděpodobnější, že vy a vaše sestra nebo bratr budete geneticky identičtí, pokud náhodou nejste jednovaječná dvojčata, díky procesu oplodnění (ve kterém se jedinečné vajíčko od maminky spojí s unikátním spermiem od táty, takže zygota, jejíž genotyp výrazně přesahuje jeden bilion!) [2].

Meióza a oplodnění vytvářejí genetické variace vytvářením nových kombinací genových variant (alel). V některých případech mohou tyto nové kombinace učinit organismus více či méně zdatným (schopným přežít a reprodukovat), a tak poskytnout surovinu pro přirozený výběr. Genetická variabilita je důležitá, protože umožňuje populaci přizpůsobit se přirozenému výběru a přežít tak dlouhodobě.


Co způsobuje genetické poruchy člověka?

Genetická výbava našich buněk je úžasná podívaná. Mají schopnost reprodukovat se a uzdravovat se bez jakéhokoli úsilí z naší strany.Jako u každého procesu se však občas vyskytnou chyby, které změní celou pleť naší DNA. Přestože tyto změny obvykle nevedou k vážným problémům, příležitostně mohou způsobit onemocnění. Zde je pohled na to, co způsobuje některé lidské genetické poruchy.

Na nejzákladnější úrovni jsou geny jednoduše úseky DNA, které určují lidské vlastnosti - například výšku, barvu očí a vlasů atd. Jednotlivé geny mohou mít vliv na jednu z těchto charakteristik nebo je lze kombinovat s jednou nebo více dalšími geny, aby vytvořily něco úplně jiného. Geny mohou mít až 30 000 na buňku, takže kombinace a výsledky mohou zdánlivě pokračovat navždy. Tyto genetické kódy se předávají z generace na generaci, ale postupem času mohou vyvinout mutace a způsobit změnu celé sekvence DNA. Zde vznikají genetické poruchy.

Tyto mutace se mohou u člověka vyvinout dvěma různými způsoby. Jedním z nich je, když tyto změny zdědí po rodičích. Neměli by však tuto poruchu také rodiče? Může tomu tak být, ale existuje něco, čemu se říká recesivní gen, který je součástí genetické výbavy, ale kvůli dominantnímu genu spí. Lidé s recesivní genetickou poruchou nevykazují žádné příznaky a jsou označováni jako přenašeči. Pokud má přepravce dítě s jiným nosičem, pak je dítě vystaveno zvýšenému riziku, že bude postiženo poruchou. V důsledku toho není neobvyklé, že dva dokonale zdraví dospělí vytvoří dítě, které trpí genetickou poruchou. Mezi běžně dědičné genetické poruchy patří srpkovitá anémie a Huntingtonova choroba. Existuje podezření, že v průměru může jednotlivý člověk nést ve svých buňkách kdekoli od 5 do 10 nemocných genů, ať už jsou dominantní nebo recesivní.

Genetické poruchy se mohou také vyvíjet po celý život člověka. Obvykle jsou způsobeny vystavením škodlivým látkám, jako je záření nebo cigaretový kouř. Nemoci běžně spojené s těmito expozicemi životního prostředí zahrnují rakovinu plic, melanom a neurofibromatózu.

Přestože lékařská komunita dosud nevyvinula metodu spolehlivé prevence a léčení genetických poruch, jsou v procesu. Vědecké úsilí, jako je Projekt lidského genomu, hledá způsoby, jak krmit zdravé, dominantní geny buňkám, které mohou být náchylné k mutacím, s nadějí, že dobrý gen potlačí všechny přítomné poruchy. Přestože je výzkum slibný, jsme stále mnoho let daleko od plně schváleného systému genové terapie.

Pokud se obáváte, zda nesete nějaký typ genetické poruchy, je možné nechat provést genetické vyšetření. Jednoduchý test zahrnuje odebrání něčí krve, kůže nebo jakékoli jiné látky obsahující DNA a hledání známek genetických poruch. To také pomůže určit, jakému riziku onemocnění může vaše dítě čelit.


Přepis

& gt & gt Dobrý den, doktore Gahle. Rád tě poznávám. Kdy tedy budeme mít všechny nemoci vyléčené?

& gt & gt Chlapče, bude dlouho trvat, než budeme mít všechny nemoci vyléčené. Mluvil jsem o tom, asi před pěti lety, když se do popředí zájmu klinického úsilí dostávala sekvenování příští generace, a někdo řekl: „Víš, za rok nebo dva už nebudeme potřebovat žádné kliniky, kteří by dělali genetiku "Víte, kliničtí genetici." Říkal jsem si, že to bylo opravdu docela šílené, protože existuje 23 000 genů a existuje jen asi 8 000 nemocí, o nichž je známo, že jsou s těmito geny spojeny, takže jich bude určitě objeveno mnohem, mnohem více, a pak existují variace, a tak „Vždy budu potřebovat, aby lidé objevili nová onemocnění spojená s geny a novými terapiemi a identifikovali varianty těchto konkrétních poruch.

& gt & gt Jistě, takže když řeknete variantu, znamená to, že v jakémkoli daném genu s ním může být více problémů?

& gt & gt Určitě existují různá onemocnění spojená se stejným genem kvůli variantám v různých částech tohoto genu. A mnoho z genů má také různé funkce. Pokud tedy změníte určitou oblast genu, možná změníte konkrétní funkci, což může vést k různým klinickým projevům, což je jiná nemoc.

& gt & gt Dobře. Kolik různých oblastí obsahuje gen?

& gt & gt Boy, existují oblasti, které má každý gen, jako začátek genu, kde existuje regulace tohoto genu. Jinými slovy, jak dobře je exprimován, a pak existují exony, kterým říkáme oblasti, které jsou v podstatě spojeny dohromady, aby se z tohoto genu vytvořil protein. A pak jsou tu introny, které jsou mezi exony, a mají také některé funkce. Ale ne všechny tyto funkce jsou známy, a pak je tu konec genu, který má také některé regulační funkce.

& gt & gt Dobře. Zdá se tedy, že existuje spousta kombinací. Takže jste řekl, věřím, že jste řekl, že v 23 000 lidských genech bylo objeveno 8 000 nemocí.

& gt & gt Lidé tomu věří, je to tak.

& gt & gt A tak jsem také slyšel, že jste docela vtipálek.

& gt & gt Slyšeli jste v poslední době nějaké dobré vtipy?

& gt & gt Chlapec, uvidíme. Vždycky mluvím o tom, jak jsem šťastný, že jsem byl ženatý 45 let. A já říkám, víš, tajemství našeho úspěchu je, že chodíme dvakrát týdně na večeři.

& gt & gt Jo, to zní jako dobrá věc.

& gt & gt To je. Ona chodí v úterý a já v pátek.

& gt & gt Nedávno jsem se oženil, takže možná za pár let tu strategii začnu zkoušet.

& gt & gt Jo, je asi dobré chvíli počkat.

& gt & gt Ano. Super, a vím, že se tvá práce zaměřuje na některé velmi závažné problémy. Věřím, že jste obor, ve kterém pracujete, lékařský genetik?

& gt & gt Ano, je to tak. A možná, víte, můj výcvik může být trochu zárodečný, to znamená, že jsem šel na lékařskou školu a pak jsem absolvoval pediatrický pobyt a hlavní pobyt a pak jsem absolvoval stipendium v ​​genetice. A existují různé druhy genetiky. Dělal jsem klinickou genetiku, což je zhruba řečeno generická genetika, kde se staráte o pacienty, a pak jsem také dělal biochemickou genetiku, protože mě velmi zajímají vrozené chyby metabolismu nebo biochemická onemocnění.

& gt & gt Dobře. Takže vrozené chyby metabolismu. Předpokládám, že takto využíváte energii a od narození máte nějakou genetickou vadu?

& gt & gt Ano, je to tak. Ale ve skutečnosti to není jen energie, jsou to v podstatě všechny biochemické mechanismy a cesty, které lidské tělo využívá, a pokud je některý z nich narušen, můžete mít vrozenou chybu metabolismu. Například klasikou by byla fenylketonurie, u které máme screening novorozenců, v takovém případě fenylalanin, tato aminokyselina se nedaří převést na tyrosin, a v důsledku toho se fenylalanin a jeho metabolické produkty hromadí a způsobují kognitivní poruchy a vývojové poruchy. problémy. A jeden důvod, který je zajímavý, je ten, že pokud se na to podíváte jako novorozenci, můžete snížit množství fenylalaninu ve stravě a zabránit mnoha těmto komplikacím.

& gt & gt Dobře. Bylo to tedy toto, je to vzácná nemoc nebo je to běžná nemoc, která je dobrým příkladem?

& gt & gt Ne, fenylketonurie by byla vzácnou nemocí. Ve skutečnosti je ve Spojených státech vzácná nemoc definována jako nemoc postihující méně než 200 000 jedinců.

& gt & gt A ve Spojených státech je 320 milionů lidí. Skutečný výskyt fenylketonurie je zaznamenán jako jeden z 14 000 živě narozených dětí.

& gt & gt Docela vzácné, řekl bych, ano, ale rozhodně nepatří mezi nejvzácnější biochemická onemocnění.

& gt & gt Jistě. A tak jste v roce 2008 založili v NIH program nediagnostikovaných chorob. Je to správně?

& gt & gt A stále vedete tento program vedle své laboratoře? Máte laboratoř a pak máte také tento program. Jak spolu souvisí?

& gt & gt Dobře, takže vám možná mohu trochu povědět o tom, jak program začal a jak se vyvíjel. V roce 2007 se spojily dvě věci. Jedním z nich bylo, že Steve Graft, který v té době vedl Úřad pro vzácné choroby, kterému se nyní říká Úřad pro výzkum vzácných nemocí, řekl, že do své kanceláře telefonoval od jedinců, kteří místo toho, aby skutečně měli známou vzácnou nemoc neměl diagnózu. Bylo něco, co bychom mohli v této situaci udělat a pomoci těmto lidem? A druhá věc byla, že ředitelé ústavů, zde NIH, měli zájem nějakým způsobem posílit klinické centrum NIH, což je naše výzkumná nemocnice, a jeden způsob, který považovali za to, že mají něco, čemu by říkali. klinika záhadných nemocí. Takže kvůli oběma těmto věcem jsem se mohl nějak začlenit do výboru, který to bude sledovat, a poté jsem vytvořil plán najímání některých lidí - vlastně dvou praktických lékařů a plánovače - a tento program byl poté vyhlášen 19. května 2008, Dr. Zerhouni, a publikum bylo asi 20-25 zástupců tisku a asi 90 zástupců advokačních skupin. Dr. Zerhouni tedy pokračoval v poskytování finančních prostředků z kanceláře ředitele do roku 2012. Poté jsme v roce 2013 požádali o peníze ze společného fondu, což je hrnec peněz, který Kongres dává řediteli NIH na speciální projekty, které jsou inovativní a zasahují do mnoha různých lékařských oborů. Takže tento program je nyní Síť nediagnostikovaných nemocí a Program nediagnostikovaných nemocí v rámci intramurálního programu NIH je ten, který řídím, a spolupracujeme se všemi ostatními skupinami v rámci Sítě.

& gt & gt Jak jste se tedy původně začal zajímat o vědu a biomedicínský výzkum?

& gt & gt Víte, myslím, že to sahá do jednoho dne, kdy jsem byl na střední škole a můj otec přinesl domů kopii brožované knihy s názvem The Cell od Loewy a Siekevitz. Stále si to pamatuji. A byla dost malá na to, aby si ji mohl přečíst i teenager.

& gt & gt No, jo, měl obrázky buněk.

& gt & gt A bylo to pro mě zajímavé a myslím, že víš, tohle by mohlo být něco, co bych opravdu rád dělal. A pak další věc, která se stala, byla, když jsem začal chodit na kurzy biochemie na MIT, a uvědomil jsem si, že cesty, o kterých jsem se učil, byly ve skutečnosti funkční a operativní u lidí, a to s určitým sklonem k medicíně přiměl mě věnovat se jakési lékařské vědě, což jsou pro mě biochemické cesty. Například přivádění elektronů do řetězce přenosu elektronů za účelem výroby energie a skutečnost, že všechny kalorie v našem těle jsou dány tím, jak substráty pro biochemické dráhy v podstatě produkují elektrony pro řetězec přenosu elektronů. A můžete, můžete skutečně provádět výpočty a vědět na základě biochemických drah, kolik kalorií bude produkováno jakoukoli konkrétní chemikálií. Pokud to nějakým způsobem vystopujete, můžete zjistit, kolik vysokoenergetických vazeb ATP bude vyrobeno, a to je v podstatě měřítko kalorií, kterým jídlo odpovídá.

& gt & gt A pak by to mělo nějaký výsledek na tom, jak se člověk cítí, nebo kolik energie má?

& gt & gt Pokud například existuje blok v mechanismu produkujícím energii, jaký byste měli při mitochondriální chorobě, pak byste neměli dostatek energie k provádění takových operací našich těl, a proto by mohlo být vady ve vývoji nebo síle, svalové nebo srdeční funkci, věci tohoto druhu.

& gt & gt Dobře. Jaké jsou cíle programu Nediagnostikované nemoci. Liší se to od větší sítě?

& gt & gt Ne, síť skutečně dosáhla svých cílů z Programu nediagnostikovaných nemocí, který jsme zde založili v intramurálním programu. A máme opravdu dva cíle. Jedním z nich je pomoci pacientům, kteří dlouho hledali diagnózu, ale nebyli schopni ji diagnostikovat, najít rozumnou a přesnou diagnózu. A druhým cílem by bylo nějakým způsobem přispět k lékařské vědě, což by byla fyziologie nebo biochemie nebo patologie nebo někdy dokonce terapie.

& gt & gt Proč je intramurální program NIH vhodný pro výzkum vzácných onemocnění?

& gt & gt Chtěl bych říci, že tento typ programu pravděpodobně nelze zavést nikde jinde v zemi nebo ve světě, protože na jednu věc máme stabilní financování. Za druhé, máme výzkumnou nemocnici s klinickým centrem, které je schopné přiměřeně snadno provádět základní lékařský a klinický výzkum. Jinými slovy, ošetřovatelské jednotky jsou zvyklé sbírat 24hodinové moči a podobné věci, že, víte, některé nemocnice nejsou, ale co je nejdůležitější, protože máme odborníky na vzácná onemocnění a na biochemické dráhy a na základní vědu, která přivádí do těchto typů poruch. Jsme tedy schopni poradit se skutečnými odborníky ve všech oblastech. Neurologie, imunologie, malignity, revmatologie, věci tohoto druhu a získání odborníků ze světa, aby se poradili s našimi pacienty.

& gt & gt Jak to tedy obvykle funguje, možná z pohledu pacienta, a pak možná z vašeho pohledu a zdejších lékařů. Co se stane, když někdo jde k lékaři a má zdravotní problémy, neví, co se děje, a lékař mu nemůže pomoci. Co budou dělat dál?

& gt & gt Takže typický pacient půjde k lékaři, a pokud lékař nemůže stanovit diagnózu, dalším krokem je obecně obrátit se buď na poradce v daném centru, nebo také na středisko terciární lékařské péče, jako je univerzitní centrum, kde mají všechny tyto konzultanty, a pak toto centrum bude provádět, řekněme, neobvyklejší testování a diagnostiky. Ale když středisko terciární lékařské péče není schopno stanovit diagnózu, pak by bylo vhodné se obrátit na program nediagnostikovaných chorob, víte, jako ten náš. A způsob, jakým by to udělali, je zaslání jejich lékařských záznamů a mimochodem pravděpodobně polovina nebo více případů, které k nám přicházejí jako žadatelé, nechává své případy podávat pacient sám.

& gt & gt Je to proto, že veřejnost má o programu dostatečné povědomí a jsou, řekněme, více motivovaní-

& gt & gt Víte, poslat nám jejich záznamy, ale vždy potřebujeme doporučující dopis od lékaře nebo pečovatele, jako je praktický lékař nebo něco podobného, ​​a to představuje proces podávání žádosti, a poté každou žádost určitým způsobem zkontrolujeme . Takže pro dospělé se podívám na grafy a lékařské záznamy a často budou lékařské záznamy také obsahovat patologické snímky, jako jsou bioptické diapozitivy, a velmi často zobrazovací, jako MRI mozku a podobné věci, a my odešlete balíček některým našim konzultantům v oboru, u kterého se zdá, že se nemoc vyskytuje, a my získáme názor, zda se může jednat o již známou nemoc, nebo se může jednat o novou nemoc, nebo může být provedeno další testování, které je třeba to udělat, takové věci, a pak to mít s pacientem opravdu tak nějak tam a zpět. A asi 70 procent případů, kdy odmítneme pacienta, nepřijmeme, ale někdy nabízíme rady, jak může svou konkrétní nemoc sledovat.

& gt & gt Z těch 70 procent, kolik z nich je, oh, ve skutečnosti můžete mít tuto již známou nemoc, je to něco, co se stane?

& gt & gt Jo, to dělá, to dělá. Myslíme si, že v grafu již existují důkazy, že mohou mít takové a takové. Nebo řekněme, že konkrétní porucha nebyla dostatečně sledována a měl by být proveden další test, víte, lokálně.

& gt & gt A pak asi 30 procent pacientů, které přijímáme, a těch, které přijímáme, zveme do klinického centra NIH na týdenní hospitalizační pobyt a není tam žádný poplatek, ani poplatek za hospitalizaci, ani za lékaře nebo jejich konzultace, a dokonce pacientům platíme cestování.

& gt & gt Ano, je. Proto lidé mimo jiné rádi přicházejí.

& gt & gt A možná už dříve v tomto procesu nashromáždili spoustu účtů za zdravotní péči.

& gt & gt Víte, když se podíváme na některé grafy, velikost některých grafů by možná byla, průměrný graf může být asi palec a půl.

& gt & gt Jo, to je, ale pravděpodobně máme možná pár stovek grafů, které jsou tak vysoké jako čtyři nebo pět palců, a máme jich několik, víte, možná 10 nebo 20, které jsou jako stopa vysoko.

& gt & gt Oh, wow. To je hodně papíru.

& gt & gt Je to hodně. A za posledních 10 let jsme zde v NIH měli více než 4000 uchazečů a přijali jsme asi 1200 z nich.

& gt & gt Wow. To je spousta lidí, kteří prošli vaším programem.

& gt & gt Ano, je to hodně za takové vzácné a tajemné poruchy.

& gt & gt A kolik, takže je všech 1200 těchto zcela unikátních nebo existuje několik takových, které mají stejnou situaci?

& gt & gt Je to zajímavý bod, to znamená, že jakmile destilujete pacienty s nediagnostikovanou nemocí natolik, že přijdou do jediného centra, které je naše, najdete mnoho, ne mnoho, ale budete najít společné rysy mezi některými z nich, například 50 procent pacientů, s nimiž se setkáváme, mají neurologické onemocnění. A někteří z nich budou mít společný velmi neobvyklý neurologický projev. Takže jen pro příklad. Existuje variace ALS, takže amyotrofická laterální skleróza nebo Lou Gehrigova choroba, existuje variace, která začíná smyslovými problémy uprostřed obličeje. Jinými slovy, neschopnost cítit nebo vědět, co je, nebo se dotýkat, uprostřed tváře, a pak to přechází do motorických problémů, jinými slovy neschopnost pohybu, které jsou spojeny s ALS. Říká se tomu senzorická motorická neuropatie nástupu obličeje. Takže v literatuře bylo hlášeno pět případů před šesti nebo osmi lety, možná dokonce před deseti lety, a my v našem programu jsme zaznamenali asi osm případů. Takže vidíte, že nikdo jiný v zemi neuvidí osm případů FOSM.

& gt & gt Jo, a vypadá to, že jich bylo na celém světě viděno jen 13?

& gt & gt Něco takového, ano. Ale přicházejí k nám, protože to není běžně diagnostikovaná nemoc, a pokud neurolog uvidí tuto konstelaci nálezů, budou odkazovat na program nediagnostikovaných chorob, a nejen to, ale ještě není znám žádný gen, který by s ním byl spojen.

& gt & gt Uh-huh. Jaký byl tedy váš pokrok u těchto pacientů? Co jste se zatím naučili?

& gt & gt No, jednak to obecně končí smrtelnou nemocí, ale za druhé, navzdory našim genetickým analýzám, včetně využití rodičů tří postižených jedinců ke genetickým studiím, navzdory tomu všemu nemáme gen že si myslíme, že je příčinou této poruchy, takže je to stále záhadná nemoc.

& gt & gt A je běžná forma ALS také obecně smrtelná?

& gt & gt Ano. Existuje několik různých genů, které jsou spojeny s ALS, ale nevím o žádné léčbě.

& gt & gt Oh, dobře. A u tohoto konkrétního, který jste viděli, jste ještě nenašli gen?

& gt & gt A stále se díváte?

& gt & gt Ano, rozhodně. Víte, někdy se zastavíte, řekněme při pohledu na zvláštní rodinu, rodinu, která je poučnější nebo názornější než rodiny, které jsme dosud viděli, a to by nás mohlo upozornit na gen, a pak bychom se podívali dovnitř i naši další nahromadění pacienti pro varianty v tomto genu, ale víte, mohou to být potenciální mutace.

& gt & gt Jak tedy rodina pomáhá? Je to proto, že všichni mají velmi podobné geny, takže můžete v rodině trochu snáze porovnávat věci?

& gt & gt Ano. Dovolte mi tedy odpovědět na to dvěma způsoby. Někdy, když existují dva ovlivnění členové rodiny, můžeme hledat geny, které jsou sdíleny těmito dvěma jedinci, nebo bych měl říci, že můžeme hledat potenciální mutace, které jsou sdíleny těmito dvěma a ne jinými členy rodiny, jako příklad. Ale celkově děláme genetické studie dvou druhů výzkumu a je to možná trochu komplikované, ale zkusím to.

& gt & gt Všichni tedy máme 3,2 miliardy základen. To je 3200 milionů bází a tyto báze jsou báze DNA, což znamená, že mají určitou chemickou strukturu, a existují čtyři možnosti, A, T, C a G. Takže to je takový začátek. A tyto věci jsou jako v řadě, ale většinou na různých chromozomech. A obvykle máme, máme mít dvě kopie všech těch kromě mužů, kteří mají X a Y, ale do značné míry jsou to dvě kopie všech genů naší DNA. A existují dvě metodiky, které používáme k pokusu zjistit, která varianta může být příčinou onemocnění. Jedním z nich je to, čemu říkáme snp, nebo analýza jednoho nukleotidového polymorfismu. A toto je například skupina asi milionu bází, které si společnost vybrala jako polymorfní. A polymorfní znamená, že existují buď A nebo C nebo G nebo T nebo G nebo C nebo něco takového, existují dvě možnosti a tyto možnosti jsou přiměřeně vyrovnané, jinými slovy 50/50 nebo 70/30 nebo dokonce 90/10 nebo tak, ale není to tak vzácné jako 1 z 999.

& gt & gt Takže je tu milion skvrn, a protože máme 3,2 miliardy základen, jsou v průměru od sebe vzdáleny asi 3000 základen. To je 3,2 miliardy děleno milionem. Společnost tedy může vzít genom člověka a určit na těchto 1 milionech míst, zda má z těchto dvou možností častější nebo méně častý výskyt. Nejčastější se nazývá A a méně častý se bude jmenovat B. Takže protože máme dvě kopie, budeme všichni AA, BB nebo AB. Dobře, ale někteří jedinci, pokud mají vymazání, jinými slovy chybí jedna kopie, bude tato osoba jen A nebo jen B.

& gt & gt A pokud vám chybí obě kopie, nedostanete vůbec žádný signál a budete vědět, že chybí obě kopie a tyto základny jsou od sebe vzdáleny 3000 základen. Víte, ty polymorfní, ty odstřelovače, jsou od sebe vzdáleny 3000 základen. Pokud tedy spustíte dejme tomu 30 odstřelovačů v řadě, které chybí, pak máte asi 90 000 základen, které chybí. Říká se tomu delece, a protože jsme sekvenovali lidský genom, můžete se podívat, kde je tato delece v lidském genomu, a přečíst si, jaké geny jsou ovlivněny.

& gt & gt Takže teď víte, kde byste mohli hledat genetickou příčinu problému u této osoby. Tomu se říká podívat se na varianty počtu kopií, protože v zásadě byste měli mít dvě. Místo toho můžete mít pouze jednu nebo nulu. To vám dává představu, kde hledat. Je tu ještě jedna věc, kterou dělají snps, analýza snp, a to je určit to, čemu říkáme homozygotnost. AA a BB jsou tedy homozygotní. A pokud existuje-

& gt & gt, homo znamená, že je to stejné, a zygous znamená vejce, ale v tomto případě to znamená, že obě kopie genu jsou stejné.

& gt & gt Pokud tedy máte homozygotní snps, to je, víte, opravdu dlouhé období, řekněme milion snps v řadě, milion bází v řadě, nebo dejme tomu 10 000 snps v řadě nebo tisíc snps v řada, něco takového, víte, že region je homozygotní a pravděpodobně byl zděděn od společného předka. Jinými slovy, vaši prarodiče mohli být sestra a bratr. Vaši prarodiče, dobře, jeden prarodič na jedné straně mohl být sestrou prarodiče na druhé straně. Jinými slovy, existoval společný předek. A to znamená, že pokud v tom předkovi v této oblasti došlo k mutaci, pak osoba, která má ten běh homozygotních snpsů, bude mít obě kopie tuto mutaci obsahovat.

& gt & gt A to je to, co je nutné pro recesivní onemocnění. A recesivní nemoc znamená, že jsou postiženy obě kopie. Takže když máme například prvního bratrance, sdílejí 1/8 svých genů, takže 1/8 celého genomu bude homozygotní. To je místo, kde můžeme hledat genové varianty. Pokud je člověk, řekněme, třetím bratrancem, sdílí 1/128 svých genů, můžeme se podívat na ty oblasti homozygotnosti a hledat potenciální mutaci, bude to v obou kopiích, a proto by tato osoba mohla mít mutace v tomto genu způsobující jejich onemocnění. To jsou tedy snps. A mimochodem, snp analýza pro nás nyní stojí jen asi 250 $.

& gt & gt Dobře. A tak to znamená spustit něčí celý genom pomocí analýzy snp.

& gt & gt Tak to je, to je téměř milion snp analýz, které jsou určeny jako AA, AB nebo BB, a za to to stojí jen 250 dolarů.

& gt & gt Uh-huh, a to je druh primárního místa, kde začínáte?

& gt & gt Takže nám to pomůže při provádění druhého testu, což je, řekněme složitější test, a tento test nazýváme exome. Exom se tedy skládá ze dvou procent z našich 3,2 miliardy bází, které tvoří bílkoviny.

& gt & gt Takže to znamená, že je to asi 60 milionů bází a získáme sekvenci 60 milionů bází s pokrytím asi 90 procent těchto bází bývalo něco jako 1 000 $. Nyní je to asi 700 nebo 500 dolarů, v závislosti na analýze, která s tím souvisí. Ale víte, je to docela levné pro 60 milionů základen.

& gt> gt Tak těchto 60 milionů bází je pak porovnáno s referenční sekvencí a je stanoveno, že jsou buď stejné jako reference, nebo se liší od reference.

& gt & gt Takže referenční sekvence je něco, co mají téměř všichni lidé společné?

& gt & gt Ve skutečnosti je to problém, protože referenční sekvence je vlastně sekvence jedné lidské bytosti. Takže od toho se budeme všichni lišit.

& gt & gt A ve skutečnosti se od toho lišíme 20 000krát ze 60 milionů.

& gt & gt Oh, dobře. Takže spousta lidí je na tom stejně?

& gt & gt Nikdo nebude stejný jako tato reference, protože každý člověk se bude lišit od všech ostatních lidí asi o 20 000.

& gt & gt A to znamená, že každá z těch 20 000 variant může být příčinou onemocnění a vy nemůžete řešit 20 000 možností, takže to musíte odfiltrovat. Existují tedy způsoby, jak to odfiltrovat, a nejlepší způsob je také porovnat rodinné exomy. Protože řekněme, že máte stejné varianty u dvou jedinců, řekněme dvou sourozenců, a jeden z nich je ovlivněn a druhý ne. Pak to můžete odstranit jako příčinu onemocnění, víte, za předpokladu, že jde o dominantní poruchu, v takovém případě byste ke mutaci potřebovali pouze jednu variantu těchto dvou kopií. Myslím, že obecným bodem je, že můžete použít různé hypotézy o modelech dědičnosti k vyhodnocení potenciálních mutací rodiny a podívat se, co je sdílené a co není a kdo je v rodině ovlivněn a kdo ne, aby určil, jak silný kandidát je varianta za způsobení nemoci.

A tak existují počítačové programy, které to dělají, a navíc jsou některé varianty považovány za patogenní, což znamená, že jsou to špatné věci, protože jsou zděděny, a řekněme, že se vyvinuly a že se neobjevily. t změněn evolucí. A tak byste mohli odfiltrovat z 20 000 na rozumný počet. Někdy 20, 10, 5 atd. A to vám pomůže vyhodnotit těch pár, kteří zbyli, a někdy dát do souvislosti gen s nemocí. Ale ve skutečnosti úplně nejlepší způsob, jak filtrovat varianty, je najít jinou lidskou bytost, která má stejnou nemoc a pak možná má stejnou nebo podobnou variantu, řekněme variantu ve stejném genu.

& gt & gt Jak byste tedy postupovali při hledání tak vzácného člověka se stejnou nemocí?

& gt & gt Takže to je skutečně klíč k dalšímu kroku v genetice, to znamená, že existují organizace a databáze, které to dělají, například GeneMatcher je název jedné. Ale sdílení databází a schopnost vyhledávat v databázích jiných skupin varianty spolu s určitými fenotypy, které bychom definovali jako projevy nemoci. A pokud tedy můžete hledat fenotyp a hledat potenciální mutace genu, kterému říkáme varianta, řekněme pro všechny na celém světě, mohlo by to být jako světový cíl pro genetiku. Jedním z problémů fenotypů je, že lidé popisují klinické nebo lékařské charakteristiky různými způsoby.

& gt & gt Chceme tedy použít to, čemu říkáme společná ontologie nebo organizace jmen, protože pro různé lékařské termíny existuje mnoho různých názvů. Takže to máme a jmenuje se to PhenoTips. Existují i ​​další, ale PhenoTips je jedním z typů ontologií, které nám umožňují používat běžné termíny, takže je lze vyhledávat a najít podobného pacienta.

& gt & gt Dobře. A právě to je to, co vědci používají k ontologii. Používají to stejně jako běžní rodinní lékaři, nebo jsou, myslím, v nějakém odděleném [neslyšitelném] systému.

& gt & gt No, tak je třeba dát data do systému a pak se je pokusit dostat ven. Pokud jde o vkládání dat do systému, rodinní lékaři to pravděpodobně neudělají. Byli by to genetici, kteří by se rozhodli, jaké termíny použít, a poté zadali data do jedné z těchto databází spolu s genetickými údaji, víte, sekvenováním a takovými věcmi. Kdokoli se může pokusit vytáhnout data a já si myslím, že lékaři a praktičtí lékaři v této záležitosti začínají být chytřejší, ale domnívám se, že jako profese nás čeká dlouhá cesta. Částečně je to proto, že tento typ genetiky právě vstupuje do lékařských osnov pro studenty medicíny. A tak existují lékaři, kteří se pravděpodobně nechystají jít ven a naučit se to.

& gt & gt Jistě, ano, pokud se lékařství věnují již desítky let, je to možná nepravděpodobné.

& gt & gt Ano. Pamatuji si, že jeden ze studentů medicíny někoho stínoval a on řekl, ano, zmínil jsem se něčemu, koho jsem stínoval, bylo to jako běžný praktik a pravidelný praktik řekl: ne, nikdy jsem o tom neslyšel. Myslím, že k tomu došlo poté, co jsem šel na lékařskou školu.

& gt & gt A víte, to je mnohokrát případ.

& gt & gt A já si představuji s mocí nebo potenciální schopností genetiky diagnostikovat věci, zvláště když jednou budeme vědět téměř všechno o genomu a možná i o tom, jak genetika funguje, možná to bude velmi významná část lékařského vzdělávání, možná všichni budou jako vy, až budou lékaři.

& gt & gt Doufám, že nikdo, doufám, že ne všichni jsou jako já. Ale ano, myslím, pojďme to pojmout jinak. Genetika je v současné době považována za disciplínu, ale genetika prostupuje i mnoha dalšími obory.

& gt & gt Například kardiologové se zabývají genetickými příčinami kardiomyopatie a neurologové genetickými příčinami dědičné spastické paraplegie nebo spinální cerebelární ataxie nebo, víte, některých kategorií nemocí. A různé specializace začlenily genetiku do svého diagnostického armamentaria [fonetického]. A tak předpokládám, že v určitém okamžiku bude vždy existovat genetický kurz, který absolvujete, abyste se naučili principy, ale v každé lékařské disciplíně se genetika dostává stále více do popředí a její část je toho důvodem je to proto, že mohou být ovlivněni další rodinní příslušníci a vy můžete být schopni dohlížet na profylaxi nebo alespoň předvídat.

& gt & gt Existují nějaké podmínky, které jste mohli vidět, kde to byla vlastně environmentální příčina, která nějakým způsobem ovlivnila genom?

& gt & gt No, řekněme, že Program nediagnostikovaných nemocí mnoho těchto jedinců nevidí. Existují ale klasické případy, kdy například při galaktosémii musíte být vystaveni galaktóze, abyste měli příznaky.

& gt & gt Co je galaktóza? Zní to jako cukr.

& gt & gt Ano, ano, je. Galaktóza je cukr a problém galaktosémie spočívá v tom, že nemůžete tento cukr rozložit, takže se jeho metabolity hromadí a způsobují problémy. Takže opět to můžete léčit tím, že se vyhnete galaktóze, a to je expozice životního prostředí, víte, jíst galaktózu. V průběhu toho jsme také brzy přišli s pacientem, pravděpodobně kolem roku 2008 nebo 2009, který užíval výživové doplňky, a myslím, že pocházejí z jiné země. A měli 1000krát to, co bylo na štítku, v množství chromu a selenu.

& gt & gt Bylo, bylo to špatné. Tato žena tím byla vážně zasažena, ale ve skutečnosti kvůli této expozici zemřelo několik lidí. Myslím, že byste tomu mohli říkat expozice životního prostředí.

& gt & gt Ano. Kromě všeho genetického testování a vyšetřování, které děláte, když pacient přijde na UDP, co dalšího se stane, když se dostane do klinického centra? Můžete si trochu projít jejich pobyt, jejich týdenní pobyt zde?

& gt & gt Jistě. První věc, kterou udělají, je, že jdou na přijímačky a podepíší spoustu formulářů souhlasu a spoustu papírování. Myslím, že to děláme všichni. A vždy dostáváme rutinní krev, ale hlavní problém začíná anamnézou a fyzickým vyšetřením buď internistou nebo neurologem nebo kýmkoli, kdo je spolu s ošetřujícím lékařem ošetřujícím lékařem. A část historie již známe ze zdravotních záznamů, které jsme získali. Existuje tedy pravděpodobně seznam věcí, které jsou naplánovány, ale tento seznam se liší pro každého člověka.

& gt & gt Ano. Někdy to tedy může být EMG a studie vedení nervů, což je měřítko toho, jak svaly reagují na stimulaci a jak rychle impulsy procházejí nervy a takovými věcmi. CT vyšetření nebo MRI, zejména mozku. Někdy páteřní kohoutek k vyšetření mozkomíšního moku. Vždy určité krevní testy a vždy získávání DNA a rozesílání na konkrétní testy, jinak to dělám doma a dělám snps a exomy, které jsem zmínil. A sběry a analýzy moči a poté specializované testy, konzultace. Například oční klinika dělá skvělou práci při vyšetření sítnice a zrakových nervů. Rehabilitační medicína se bude obecně týkat lidí s neurologickými problémy a poté získáme speciální konzultace z pneumologie, kardiologie, revmatologie, víte, endokrinologie, dermatologie.

& gt & gt Ano. Takže na konci týdne jsou vlastně unavení a víte, je toho hodně co dělat, zvláště pro děti. Přesně na tohle jsem narážel. Protože mnoho, někteří by to řekli, mnoho testů u dětí nelze provést, protože nemohou spolupracovat, pokud nejsou v narkóze. A tak doktor Tifft spouští program, ve kterém sdružují testy, které vyžadují anestezii, a pak mají poměrně dlouhou anestezii po dobu několika hodin a dělají všechny tyto testy jako ve čtvrtek ráno.

A to by zahrnovalo někdy oční vyšetření, kožní biopsii, někdy nějaké neurologické testování, jako nahrávky. A pokud potřebují zůstat na místě, například MRI, a víte, anesteziologové se o ty děti opravdu dobře starají.

& gt & gt A zdá se, že by to bylo nemožné udělat u běžného lékaře nebo pravděpodobně dokonce ve většině nemocnic, abyste to zvládli za jeden den?

& gt & gt Ano. Myslím, že způsob, jakým bych to řekl, je, že ne. Takže vám to řekne, jak je to těžké. Myslím tím v jedné věci, že v nemocnicích mimo NIH existuje náhrada od třetích stran, což znamená-

& gt & gt pojištění. Jinými slovy, pojištění musí schválit takový a takový test. Prakticky řečeno, mohou schválit test na pohled do očí, ale jeho načasování není vždy stejné jako schválení testu na MRI nebo testu na nějaké jiné vyšetření atd. Zatímco nepotřebujeme schválení, protože vám nic neúčtujeme. Pojišťovna není zapojena, takže to můžeme vyřídit.

& gt & gt Ano. A možná někdy ani nevíte, co hledáte, a tak si představuji, že pojišťovna neschválí určité testy.

& gt & gt No, to je pravda, a také pravděpodobně neschválí biopsii kůže, která je někdy pro konkrétní účel, nebo proto, že můžeme buňky pěstovat a studovat je v budoucnosti, když máme kandidátský gen, abychom zjistili, zda je to nefunkční.

& gt & gt Ano. Myslím, že běžný lékař to neudělá.

& gt & gt No, řekl bych, že nikdy v běžné praxi. Někdy v univerzitním centru, kde stále provádějí výzkumnou část diagnózy.

& gt & gt A pak skončí týden a máte všechny tyto testy a nějaké výsledky. Možná stále čekáte na nějaké výsledky.

& gt & gt A co se odtud stane.

& gt & gt No, je tu shrnutí, kde jim řekneme, co víme a co ještě nevíme, a vrátíme se k nim, až budeme mít ty výsledky. Někdy to trvá, víte, pár, několik měsíců získat zpět genetické studie. Pokud něco objevíme, řekneme to rodině. Do značné míry je však následován místním lékařem, který pacienta doporučil.

& gt & gt Odesíláte informace zpět jejich lékaři a-

& gt & gt Ano. Určitě existuje souhrn propuštění, a pokud stanovíme diagnózu, víte, promluvíme si s doporučujícím lékařem a někdy existují speciální místa, která se postarají o tuto neobvyklou nemoc nebo neobvyklou nemoc a my je můžeme na toto místo odkázat také.

& gt & gt To dává smysl. Pamatujete si prvního pacienta, který prošel UDP?

& gt & gt Ach, můj bože.Myslím, myslím, že ano. Vlastně to mám někde zapsané, ale vím, že buď první, nebo druhý pacient měl vážný problém s centrálním nervovým systémem a potřeboval biopsii a měl bratra se stejnou věcí a v zásadě se mu nedařilo. Ale právě na to si pamatuji. Bylo to velmi smutné. Ale--

& gt & gt A co někteří z pozdějších pacientů, kteří, víte, vlastně možná šťastnou náhodou nebo jen dobře tušili, a fungovalo to opravdu dobře. Co je možná jedna nebo dvě z nezapomenutelnějších věcí, které se vám vybaví u pacienta, kterému jste mohli pomoci?

& gt & gt No, ve skutečnosti jsem mluvil v rozhovorech o tomto jediném případě, o ženě, která měla na celém těle zvýšené množství svalů, takže vypadala, jako by byla vzpěrač a cvičila, ale nebyla taková. A nebrala steroidy ani testosteron ani nic podobného. To byla její nemoc, mít jen obrovské množství svalů. A nebyla silnější, ve skutečnosti byla slabší, takže sval, který měla, byl slabý.

& gt & gt A měla biopsii, svalovou biopsii, která neprokázala nic významného. To bylo asi rok, než jsme ji viděli. A zopakovali jsme biopsii a ukázalo se, že tam měla amyloid, což je nahromadění bílkovin, které by tam zhruba neměly být.

& gt & gt Jistě, to se stává v mozku lidí, že. Ale také se to děje ve svalu?

& gt & gt No, může se to stát po celém těle a amyloid je velmi obecný nebo obecný termín.

& gt & gt Takže to mohou být všechny různé druhy bílkovin. Myslím, že část amyloidů, které jsou v mozku, když máte demenci, bude apolipoprotein E, E4. Každopádně to může být ten typ bílkovin, ale existuje jiný typ bílkovin, který by to mohl být, a to by mohly být například imunitní globuliny. Mysleli jsme si tedy, že by mohla mít imunitní globuliny způsobující její amyloid, tak jsme udělali kostní dřeň a hledali plazmatické buňky, které produkují imunitní globuliny. A měla deset procent plazmatických buněk, což je příliš mnoho, takže to diagnostikovalo mnohočetný myelom.

& gt & gt Takže tu diagnózu nesla tehdy, a odkázali jsme ji na kliniku Mayo, kde mají odborníky na mnohočetný myelom a amyloidózu, a provedli transplantaci kmenových buněk, a to bylo asi před osmi, devíti lety. Ano, bylo to před devíti lety.

& gt & gt Slyšeli jste o ní od té doby?

& gt & gt Slyším od ní pořád.

& gt & gt Jo, pamatuji si, že pár let poté, co to měla, mi řekla, co ten den dělala, víš, protože bez diagnózy by byla v podstatě mrtvá. Důvod, proč to říkám, je ten, že amyloid napadl síně jejího srdce, a když amyloid napadne srdeční komory, je to nevratné. Bylo by předpovězeno, že zemřela krátce poté, ale dokázala transplantaci kmenových buněk zastavit celý tento proces. A tak ona je, myslím, myslím, že by se dalo říci, že se vyléčila po devíti letech bez relapsu.

& gt & gt Takže to je docela nezapomenutelné.

& gt & gt Uh-huh. Vsadím se. To je asi docela dobrý pocit.

& gt & gt Ano. Víte, ceny Sammie, o kterých jste se zmínil dříve, jsem na to pozval. Takže byla v roce 2011 na obřadu v centru města, tento pacient, o kterém mluvím.

& gt & gt Takže v roce 2011 vám byla udělena cena, myslím, že je to cena Samuela J. Heymana za veřejnou službu nebo za službu americké medaili.

& gt & gt Ano, ano. Něco jako věda a technika nebo něco takového.

& gt & gt V každém případě šlo o to, že to bylo pro Program nediagnostikovaných nemocí, což je v podstatě program NIH, a pak tam byl tento konkrétní pacient.

& gt & gt Ach jo. Myslím, že jsme se možná i napili.

& gt & gt A je tu ještě jeden případ, který je novější. Byl tam 65letý muž, který měl, řekněme několik let, epizody strašných bolestí hlavy, které byly oslabující a také ztrácel schopnost soustředit se a některé kognitivní funkce. Měl lumbální punkce, aby se podíval na jeho mozkomíšní mok, a tam byly bílé krvinky. Měl tedy zánětlivé onemocnění centrálního nervového systému, které by bylo jako meningitida.

& gt & gt Ale nikdy nebyli schopni z jeho mozkomíšního moku nic kultivovat. Tomu se tedy říká aseptická meningitida, což znamená, že nemohli identifikovat organismus.

& gt & gt Žádné bakterie nebo viry nebo cokoli jiného.

& gt & gt doprava. Ačkoli řekněme často, když říkáte, že má člověk aseptickou meningitidu, myslíte tím, že to bylo pravděpodobně virové.

& gt & gt Protože viry jsou náročné na kultivaci.

& gt & gt Takže v tom případě aseptický znamená, že nemohli najít bakterie. Ale v tomto případě to nebyla bakterie ani virus. V tomto případě se jednalo o auto-zánětlivé onemocnění. Tato osoba měla mutaci NLRP3, genetické onemocnění, při kterém se vyskytoval řekněme „vždy zapnutý“ zánět. Takže jedna z těch biochemických cest, které nás tak zajímají, je v oblasti revmatologie nebo zánětu nebo imunologie atd., A tak zánětlivá reakce byla vždy zapnuta tímto konkrétním ziskem funkční mutace. Tato osoba by tedy měla zánětlivou reakci, která se projevuje bolestí hlavy a zvýšeným počtem bílých krvinek atd.

& gt & gt Byl ovlivněn především jejich nervový systém.

& gt & gt Ano. Je tedy zajímavou věcí, že zbytek těla člověka nebyl vůbec ovlivněn. A tak víte, doktore Kastneri, který, víte, nedávno získal toto ocenění Sammie-

> Předtím se podílel na vývoji léčiva, které inhibuje interferon-1 alfa receptor. A tak jsme mu mohli dát tu drogu, která se jmenuje Anakinra, a během několika hodin dokázal vstát z invalidního vozíku a jít.

& gt & gt Wow. A to předtím opravdu vůbec nedokázal, nebo by měl vzplanutí?

& gt & gt No, během vzplanutí se nemohl dostat z invalidního vozíku a vzplanutí bylo celkem běžné. Myslím tím, že v mnoha z těchto epizod měl několik bederních punkcí. Během této konkrétní epizody byl skutečně tady v klinickém centru a několik hodin poté, co dostal Anakinru, byl upoután na invalidní vozík, vstal a jeho žena řekla, víš, to bylo jako zázrak. Už ho to nebolelo, a tak byli, byli velmi vděční. Takže to je typ věci, která by mohla být nezapomenutelná.

& gt & gt Jo, jo, to je velmi úžasné. A co tedy měl dělat potom? Musel pokračovat v užívání této drogy nebo-

& gt & gt Stále musel, víte, vzít drogu, ale vyšlo to z NIH.

& gt & gt Existují nějaká skutečná, skutečná záludná tajemství, na kterých právě pracujete a o kterých by bylo zajímavé mluvit?

& gt & gt No, je tu, řekl bych, že je to stále ošemetná záhada, ale myslím, že máme řešení. Měli jsme malou holčičku, která byla asi 14 měsíců, 16 měsíců nebo tak, která měla konstelaci nálezů, které jsme předtím neviděli. Zhruba řečeno tři věci. Jedním z nich je, že byla hypopigmentovaná. Takže byla jako téměř albín. Můžete jí říkat albín, ale ve skutečnosti měla v očích nějaký pigment, takže je to trochu jiné. Za druhé, měla zpoždění ve vývoji a víš, nechodila ani neseděla. A třetí věc byla, že měla uloženo v některých svých orgánech. Měla tedy velká játra. Když například buňky určitého orgánu nejsou schopny rozložit velkou molekulu, pak se tato molekula hromadí. To způsobí, že se buňky zvětší, a pak se ve skutečnosti zvětší i orgán.

& gt & gt Takže její játra byla velká. A udělali jsme nějakou genetiku a zjistili jsme, co jsme si mysleli, že je kandidátský gen, který se nazývá CLCN7. A pak přišel tento další pacient prostřednictvím základního výzkumníka Joe Mindella, se kterým jsme spolupracovali, a ten druhý pacient měl stejný typ poruchy. Jinými slovy, albinismus, skladování a zpoždění. Takže teď jsme měli dva pacienty a oba měli stejnou mutaci v CLCN7. Takže teď jsme udělali výzkum, základní výzkum, proč by měli ty problémy, a zjistili jsme téměř odpověď. A odpověď je, že CLCN7 kóduje transportér chloridu v lyzozomu, určité oddělení v buňce. Je to vezikula, takže má kolem sebe membránu. A uvnitř váčku je velmi kyselý. Důvodem, proč je kyselý, je to, že jsou do něj čerpány protony nebo vodíkové ionty, aby byl kyselý. Než se proces zastaví, můžete pumpovat pouze určitý počet těchto protonů, protože vnitřek membrány tohoto lysozomu se nabije kladně. Aby se tento lysozom stal kyselejším, musíte pumpovat chloridové ionty.

& gt & gt A čerpadla CLCN7 v těchto chloridových iontech.

& gt & gt Tak například, kdybyste neměli dostatek CLCN7, neměli byste dostatek kyselosti uvnitř lysozomu a ve skutečnosti je s tím spojena nemoc, která souvisí s neschopností rozbít vaši kost a přeformulovat kost. Říká se tomu osteopetróza. Ale v tomto případě se těmto dvěma malým dětem čerpalo příliš mnoho chloridu. Proto se do nich čerpalo příliš mnoho vodíkových iontů. Proto jsou lysozomy příliš kyselé a v důsledku toho se stalo několik věcí. Jedním z nich bylo, že byla narušena jejich tvorba pigmentu, protože váčky tvořící pigment v melanocytech, našich pigmentových buňkách, tyto váčky zvané melanosomy, byly příliš kyselé na to, aby vytvořily melaninový pigment.

& gt & gt Druhá věc byla, že lysozomy jater nebo ledvin byly příliš kyselé na to, aby enzymy rozdělily velké molekuly na malé molekuly, takže velké molekuly byly ukládány. Proto byla jejich játra a pro druhé dítě ledvina velká. A pak třetí věc je, že došlo k vývojovým problémům a neznáme přesný vztah mezi hyperkyselými lysozomy a zpožděním vývoje, ale víte, jedna věc byla, že jsme byli schopni podat lék zvaný chlorochin, abychom snížili kyselost lysozomy. A víme o jednom ze dvou pacientů, kteří to dostali, kteří se ve skutečnosti zlepšili. Víte, vývoj byl o něco lepší a velikost ledvin se zmenšila, některé podobné věci.

& gt & gt To byl, je to jen jeden z příběhů o úspěchu v rámci velké skupiny zhruba mluvících neúspěchů, které nás jakýmsi způsobem drží dál.

& gt & gt Ale i při těch neúspěších se pravděpodobně učíte věci, co s těmi informacemi uděláte? Je to nějak užitečné?

& gt & gt No, tak za prvé, právě jsem zmínil, že pro pacienty, přestože nemáme definitivní diagnózu, jsou přidružené výhody, že jsou zařazeni do tohoto programu. Jedním z nich je, že konzultanti často nabízejí úlevu od symptomů, jako například v rehabilitační medicíně nebo oční lékař dělá to či ono atd. A druhá věc je, že jednotlivcům se nabízí velká naděje, protože vědí, že lidé pracují na jejich poruše.

& gt & gt Ano. Představuji si, že se díky tomu musí cítit mnohem lépe, když vědí, že se někdo snaží pomoci.

& gt & gt Jo, víte, někoho to zajímá. To je v podstatě to, co hledáme jako lidské bytosti. A pro nás jako lékaře a vědce si pamatujeme případy, takže pokud přijde další, můžeme dát dohromady dvě a dvě dohromady. A dozvídáme se o mechanismech, mechanismech účinku, které dosud nebyly známy, a když najdeme nový gen, který je spojen s nemocí, dozvídáme se více o funkci tohoto genu. A když publikujeme tyto věci, sdílíme je a ostatní lidé mají různé myšlenky. A pak máme také, víte, kola, ve kterých pacienti prezentují své případy, a na těchto kolech jsou mladí lidé. Další generace tedy získává určitý užitek také z poznávání těchto nových nemocí.

& gt & gt Když hledáte, když máte někoho s nediagnostikovanou nemocí a snažíte se najít podobné lidi, kteří by mohli mít podobné podmínky, řekli jste, že primárně používáte databáze? Existují ještě jiné věci, myslím, že jsem vás slyšel mluvit o sociálních médiích, kdysi to byl nástroj, který si možná pacienti organizují, aby našli lidi, jako jsou oni.

& gt & gt Ano. Existují tedy formální databáze, které používáme, a existují určitá pravidla pro sdílení a množství informací, které můžete poskytnout, a podobné věci, které se řídí souhlasy jednotlivců. Pak tu máme kolegy, o kterých víme po celém světě, kde se jich můžeme zeptat, máte případ s takovými a takovými? A když zveřejníme referát, je to formální způsob popisu případu a čtenáři nás někdy kontaktují a řeknou, víte, máme takový a takový případ. Stejně jako vám mohu říci příklad, pokud chcete.

& gt & gt Sociální média v tom nyní hrají stále větší roli. Myslím, že je opravdu axiomatické, že pacienti a rodiny s novou nemocí chtějí najít další jedince, kteří mají podobnou nebo stejnou nemoc, kteří se chtějí stát komunitou. A opravdu se nestydí sdílet své informace, a to ani veřejně na sociálních médiích.

& gt & gt Jo, hádal bych, že pokud máte pocit, že možná nebudete mít po dlouhou dobu dobrou kvalitu života, tento problém vám vezme část strachu z toho, že se budete stydět za určité věci nebo obavy o soukromí. Prostě chcete, chcete se spojit s lidmi a vymyslet věci.

& gt & gt Ano, je to tak. Myslím, že existuje určitý pocit „co můžeš ztratit“.

& gt & gt A dobrým příkladem toho je kolega jménem Matt Mike, který dal příběh svého syna na sociální média, a ve skutečnosti název jeho díla zněl Find My Son's Killer. A je tam obrázek Liama ​​Nelsona, protože si myslím, že to byl-

& gt & gt Ano. Protože byl ve filmu, kde byl unesen jeho syn nebo něco podobného.

& gt & gt Takže to byl opravdu start z toho filmu a na základě této prezentace online našel asi 13 dalších jedinců, kteří měli stejný genetický základ pro svou nemoc. Říká se tomu nedostatek NGLY1. A nyní existuje více než 50 jednotlivců. A ve skutečnosti moje skupina viděla asi 14 z nich na NIH a publikovala o jejich přirozené historii. Víte, to je další problém s opravdu vzácnými nemocemi, potřebujeme znát přirozenou historii, protože pokud někdy dojde k intervenci s nějakým lékem nebo terapií, FDA bude chtít vědět, jestli jste změnili přirozená historie onemocnění. A pokud neznáte přírodní historii, FDA by mohl snadno říci, jak víte, že pacient by se sám nezlepšil, protože přirozená historie je jen proto, aby se zlepšila.

& gt & gt K definování této přírodní historie je tedy nutné mít komunitu. Mohu vám říci o tomto dalším případě, kdy pouhým uvedením věcí do literatury jsme získali nejen druhý případ, ale spoustu dalších případů.

& gt & gt Takže některé informace, které jsme měli o fenotypu nemoci a řekněme kandidátských genových variantách způsobujících onemocnění, jsme zveřejnili, deidentifikovaným způsobem, víte, aby pacient nebyl nikdy identifikován. A měli jsme tento seznam na našich webových stránkách několik let a pak mi jednoho dne asi před dvěma lety zavolal lékař, který provozuje kliniku dystonie, dystonie je typ neurologického svalového onemocnění, které sevření.

& gt & gt A řekněme nedobrovolné pohyby svalů. A tento neurolog mi zavolal a řekl, že jsem viděl gen na vašem seznamu, a viděl jsem fenotyp nebo klinickou prezentaci, která s tím byla spojena, a chci jen, abyste věděli, že s tím mám 25 pacientů, přesně to samé.

& gt & gt Takže už učinila objev příčiny této nemoci a bylo to v konkrétním genu.

& gt & gt Ale ona to nezveřejnila nebo-

& gt & gt Zatím to ještě nezveřejnil.

& gt & gt A tak nabídla, aby se náš pacient nebo náš případ připojil k jejímu v publikaci, která byla následně v myslím přírodní medicíně. Mohla to být Nature Genetics. Ale byl to jeden z těch přírodních deníků. A jen poukazuje na to, že ať už se dostanete na své vysoké školy nebo na své spolupracovníky, je to neuvěřitelně výhodné.

& gt & gt Ano. Máte představu o tom, kolik článků vyšlo z programu nediagnostikovaných nemocí?

& gt & gt No, řekněme mimo náš program v rámci intramurálního programu asi 90. Ale mnoho dalších je pravděpodobně skóre nebo dvě další skóre vyšla z celé sítě včetně center po celé zemi.

& gt & gt Takže jste zde na NIH viděli asi 1200 pacientů?

& gt & gt A kolik byste řekli ve větší síti na-tedy na univerzitách a zdravotnických centrech po celé zemi, v síti?

& gt & gt Ano, síť. Podívejme se, existuje studijní část, která vybrala centra mezi těmi, která se přihlásila. Takže jsou ...

& gt & gt Možná v roce 2013 o to požádalo 30 nebo 35 center a vybrali šest.

& gt & gt Nyní pro druhou skupinu vybrali 11. Je jich původních šest plus pět dalších plus naše.

& gt & gt Takže jich je nyní vlastně 12. A z těch, během toho bylo možná 20 nebo 30 dalších papírů a viděno několik stovek pacientů. Přesná čísla nemám, ale několik stovek.

& gt & gt A byli, jsou v provozu více než 3 roky, takže to opravdu zvýšilo kapacitu této větší sítě nediagnostikovaných nemocí nad rámec toho, co-

& gt & gt Vy a vy a vaši kolegové zde můžete pracovat jako malá skupina.

& gt & gt Ano. Myslím si, že první pacienti byli opět vidět v srpnu 2015, takže jsou to opravdu jen asi tři roky, ale za tu dobu se kapacita ztrojnásobila. Takže ano, je to tak správně.

& gt & gt A vidíte pacienty z celého světa z jiných zemí, chodí sem do NIH nebo do sítě?

& gt & gt Dělají, ale nejsou skutečné, opravdu často. Jinými slovy, jsme schopni je přijmout. Neúčtujeme. Musí to být dobré případy. Žádáme je, aby jim zaplatili cestu do USA. Ale jeden problém je, že, podívejme se, v mnoha jiných zemích je obtížné získat rozsah zpracování, které je nutné k odstranění všech známých chorob. Žádáme tedy pacienty, kteří pocházejí z amerických zdravotnických zařízení. Někdy je to těžké i pro jiné instituce mimo zemi.

& gt & gt Um-hukot. Ano, to dává smysl. Jak dlouho jste před zahájením programu nediagnostikovaných nemocí byli aktivním výzkumníkem v intramurálním programu?

& gt & gt A program začal v roce 2008, takže v tu dobu je to tuším 27 let.

& gt & gt A stále vám funguje i tato laboratoř?

& gt & gt já ano. Studujeme konkrétní vrozené chyby, o které se naše laboratoř zajímá opravdu dvě, tři desetiletí.

& gt & gt Vrozené chyby metabolismu nebo také jiné chyby?

& gt & gt Ne, do značné míry biochemické choroby, jako vrozené chyby metabolismu.Věci jako cystinóza, Hermansky-Pudlakův syndrom, alkaptonurie, Chediak-Higashiho nemoc.

& gt & gt Jsou tato vzácná onemocnění nebo jsou možná méně vzácná nebo jak častá jsou? Některé z nich?

& gt & gt Takže cystinóza, 1 z 100 000 až 200 000 jedinců.

& gt & gt A co to je? Cystinóza?

& gt & gt Jedná se o lysozomální akumulační onemocnění, takže jinými slovy-

& gt & gt Podobný druhému, o kterém jste mluvili.

& gt & gt No, podobné, ale trochu jiné.

& gt & gt To je. Většina lyzozomálních chorob skladování má uvnitř lysozomu uloženou velkou molekulu, protože ji nelze rozebrat. Chybí enzym. Ale při cystinóze je to malá molekula, která je uložena, cystin, což je disulfidová aminokyselina. Je tedy malý. A nejedná se o závadu enzymu. Je to dopravní chyba. Cystin je uložen, protože jej nelze transportovat z lysozomu, a poté v lysozomech mnoha buněk krystalizuje. Ve skutečnosti jsou v rohovce oka krystaly.

& gt & gt Uh-huh. Má to vliv na vidění? Je to bolestivé?

& gt & gt Je to bolestivé. To ovlivňuje vidění až velmi pozdě. Příležitostný pacient tedy bude mít obrovské množství krystalů a rohovka bude vypadat mlhavě, ale ani to neovlivní vidění, dokud v rohovce nedojde k reakci, která způsobí, že se nad rohovkou vytvoří vápník, a pak to vápník je neprůhledný a není přes něj vidět. Říká se tomu pásová keratopatie. Ale je zajímavé, že droga, kterou používáme orálně k léčbě cystinózy, která je v podstatě vyvinuta po celé zemi prostřednictvím podpory NIH a jejímž prostřednictvím, a u které jsme viděli, víte, více pacientů než kterékoli centrum na světě, se tato droga nazývá cysteamin , a když to dáte na rohovky, rozpustí ty krystaly. Je docela zatraceně úžasné rozpustit krystal v lidském těle.

& gt & gt Ano, a aby jim to pomohlo, pomohlo jim to.

& gt & gt A pomáhá jim to, protože už nemají fotofobii ani bolest v očích.

& gt & gt Byla to vaše skupina nebo UDP, kdo vyvinul terapii pro nefropatickou cystinózu schválenou FDA?

& gt & gt Jo, myslím, že je toho hodně, takže řekněme, že se na tom podílejí lidé.

& gt & gt Takže jsem vám řekl, co je to cystinóza. Je to lysozomální akumulační onemocnění. Nějak se chceme pokusit dostat cystin z lysozomů, jinými slovy, a zničit buňky cystinu, protože to je příčinou problému. A problém je opravdu do značné míry problém s ledvinami. Děti přicházejí o ledviny v devíti nebo deseti letech, takže-a pak je tu celá řada dalších komplikací, protože cystina ničí svaly, někdy sítnici, slinivku, štítnou žlázu atd. Takže byste chtěli dostat cystin z lysozomů. A v roce 1976 studoval chlapík jménem Dr. Jess Thoene, nyní v Michiganu, s Jerrym Schneiderem používání cysteaminu, což je velmi malá molekula.

Je to jen síra-uhlík-uhlík-dusík, který se může dostat do lysozomu a chemicky interagovat s cystinem za vzniku dvou produktů, které se ve skutečnosti mohou dostat z lysozomu, zatímco samotný cystin ne. Ukázal to tedy na kultivovaných buňkách, fibroblastech od pacientů s cystinózou a poté v roce 1978 byl zahájen protokol pro léčbu pacientů cysteaminem. To bylo v podstatě celosvětové, ale hlavně ve Spojených státech, několik ve Francii, ale řekněme, že NIH dokázala přivést zpět pacienty každé tři měsíce a velmi pečlivě sledovat. Tito pacienti tedy měli mnohem lepší sledování než pacienti na většině jiných míst v tomto protokolu. A publikovali jsme výsledky v roce 1987, abychom ukázali, že cysteamin byl prospěšný s ohledem na funkci ledvin. Vydali jsme další dokument z mé laboratoře v roce 1993 a v červenci 1994 jsme šli na FDA a byl schválen 15. srpna 1994 pro humánní použití a cysteamin je lékem volby pro tuto nemoc. A tak to byl Investigational New Drug. Jinými slovy, Úřad pro potraviny a léčiva nám musel poskytnout vyšetřovací novou výjimku pro drogy, víte, abychom to mohli použít podle určitého protokolu.

& gt & gt Co tedy je, jaký je váš běžný den, protože to vypadá, že jste velmi zaneprázdněni. Máte laboratoř a pak máte program nediagnostikovaných nemocí. Jaký je pro vás typický den? Jak začít svůj den a zajistit, aby to byl produktivní den?

& gt & gt No, aby byl produktivní den, nezačíná ráno. Zhruba řečeno, začíná to předešlou nocí.

& gt & gt No, přináším si práci domů a hodně práce, kterou teď dělám, souvisí s psaním příspěvků nebo revidováním příspěvků nebo přemýšlením o tom, jaké projekty by se měly dělat nebo kam bychom se měli ubírat v takovém a takovém směru atd. Takže „To je práce, kterou považuji za prakticky nemožnou, když jsem ve své kanceláři. Protože lidé klepou na dveře.

& gt & gt A tak pak nic nedělám. Takže příprava na den znamená noc předtím, než zreviduji papír pomocí pera, víš, spíše než počítače, protože ve skutečnosti je pro mě snazší umět stránku zpět a pak udělat šipku, víš , X, a tam to půjde, podobné věci. Jinými slovy, upravit.

& gt & gt Ano. Pravděpodobně vám to pomůže spát, než zírat do počítače.

& gt & gt Ano. Takže to udělám na svém gauči, a to znamená, že druhý den budu mít papír, kterým si mohu projít a provést změny. Protože tento typ práce lze přerušit, víte, nevyžaduje to příliš hodně přemýšlet.

& gt & gt Ano, jen přepisujete své poznámky.

& gt & gt Ano. Myslím, že to je možná nejlepší způsob, jak rozdělit svůj život na myšlení, které dělám doma, když jsou věci tiché, a pak vlastně něco dělám, a víte, nekontrolovat věci a dělat věci. Myslím, že lidé o tom mluví také z hlediska e -mailů.

& gt & gt Víte, e -mail vám může zničit život.

& gt & gt Ano, může vám to trvat celý den, pokud to necháte.

& gt & gt Pokud to necháte, ano. Dostávám 200 e -mailů denně. Většina z nich je nevyžádaná pošta, ale pokud dostanu a pravděpodobně dostanu, možná 50, 60 e -mailů, na které musím odpovědět.

& gt & gt To je, a někteří z nich jsou jen na minutu, ale, víte, někteří z nich jsou, víte, mnohem déle ve svých úkolech.

& gt & gt Jsou to datová volání a podobné věci. To jsou věci, typ věcí, které můžu a měl bych dělat ve své kanceláři. Než se dostanu dovnitř, Evropa je jako několik hodin do jejich dne. Vždy tedy budou evropské e -maily.

& gt & gt A máte tam spoustu spolupracovníků.

& gt & gt No, nejen spolupracovníci, ale jsou lidé, kteří kladou otázky, které ani neznám. Víte, lidé píší e-maily z celého světa buď o oblasti odborných znalostí naší laboratoře, nebo mají sami zcela nediagnostikovanou nemoc a ...

& gt & gt Takže se na to podívám a zjistím, jestli existuje něco opravdu důležitého, zkuste to odložit a pak to začnu procházet systematičtěji.

& gt & gt Cool. A pokud tedy vy, pokud byste nebyli výzkumníkem, co si myslíte, že byste dělali?

& gt & gt Ach, můj bože. Jo, je tolik věcí, že nejsem dost dobrý na to, abych jím byl.

& gt & gt Po všechny roky, kdy jsem vyrůstal, jsme hráli baseball každý den. Stále hraji softball. Možná psaní. Třeba i něco jako práce se dřevem. Dřevo je nádherné.

& gt & gt Jo, to by byla paráda, že?

& gt & gt Ano, a ve skutečnosti nakonec něco skončíte. Víte, když děláme takovéto esoterické a akademické věci, víte, že naším produktem jsou myšlenky a někdy je hezké, víte, mít něco konkrétního.

& gt & gt Děláte to ve svém volném čase o víkendech nebo co? Nějaké zpracování dřeva?

& gt & gt Víte, je to docela časově náročné, takže můj život je-moje jediné vyvolání by bylo softball. A samozřejmě sleduji Milwaukee Brewers a víte, s fotbalem sleduji Packers, protože jsem z Wisconsinu. Ale víte, každopádně se něčím řídím. Ale občas si čtu. Čtu noviny každé ráno. Víte, a teď vlastně sleduji politiku, protože ...

& gt & gt Uh-oh. [smích] Nenechte se příliš vtáhnout.

& gt & gt Ano, ve skutečnosti si musím dávat pozor, co říkám.

& gt & gt Pokud byste tedy byli spisovatelem, o čem si myslíte, že byste psali, jako beletrie, literatura faktu, nějaký nápad, čemu byste se jako spisovatel věnoval?

& gt & gt Dobře, víte, moje zkušenost s programem nediagnostikované nemoci mě přiměla přemýšlet o tom, víte, jaké to je být člověkem, takovým způsobem lidskosti. Protože jsem zblízka viděl, jak úžasné je lidstvo, pokud jde o lidi, kteří obětují vlastní život pro své děti nebo své rodinné příslušníky atd. Vzdávají se toho všeho a nikdy se nevzdávají naděje. To jsou tedy opravdu hluboké atributy lidstva a jak obtížné může být tyto věci vydržet. Takže mám na mysli lidi, kteří na to mají talent. Pochybuji, že bych měl tolik talentu, ale myslím, že by se člověk mohl naučit, jak tyto typy myšlenek sdělit, čtením klasiky. Protože to je to, co dělají. Myslím tím, že spisovatel je ve skutečnosti myslitel. Abyste mohli cokoli položit na papír, musíte mít nejprve myšlenky. Takže jo, chtěl bych dosáhnout takových typů věcí.

& gt & gt No, co byste řekl, že je nejtěžší na tom, co děláte jako výzkumník na NIH?

& gt & gt No, část výzkumu na lavičce opravdu není tak obtížná. Všechno, co dělám, je těžké, souvisí s interakcemi s jinými lidskými bytostmi. Víte, ano, a domnívám se, že občas se vyskytnou problémy typu zaměstnance, ale hlavním problémem je, jak obtížné je vypořádat se s pacienty, kterým se zhruba nedaří, a tím myslím, že neděláme diagnózu. Nemáme řízenou terapii. Víte, existuje jistá útěcha, že můžeme poskytnout nějakou naději, ale mnohokrát nám zbývá, víte, loučení a víte, to je těžké. A není to něco, na co byste si ve skutečnosti zvykli, ale pravděpodobně existují způsoby, jak se s tím vyrovnat. Myslím, že možná je cesta myslet na úspěchy, které máte, na lidi, kterým jste pomohli, a nezabývat se neúspěchy a lidmi, kterým nemůžete pomoci. Ale jo, řekl bych, že to je nejtěžší část mé práce.

& gt & gt A na co se ve své pozici v budoucnu nejvíce těšíte?

& gt & gt No, za prvé, samozřejmě trochu odlehčit.

& gt & gt Ano. Pokusím se zbavit některých papírů s tím spojených. Ale profesionálně si myslím, že by bylo nejlepší, kdyby světová genetická komunita byla schopna vyvinout systém, pomocí kterého by sdíleli informace, které mají. A tím mám na mysli genetickou informaci a také fenotypovou informaci, protože to by pacientům tak prospělo.

& gt & gt Ano. Představuji si, že spousta z toho nikdy nevyjde na veřejnost, pokud to nevyústí v článek v časopise, takže to tak nějak zmizí, pokud nemají důvod to vložit do systému nebo systému, o kterém mluvíte.

& gt & gt Ano, a jedním z problémů je, že existují velmi farní systémy, databáze, které, jak víte, nejsou sdíleny.

& gt & gt A víte, někteří z nich mají co do činění, podívejme se, s politikou země, a někteří z nich mají co do činění s lidmi, víte, jednotlivci, jednotliví vědci nebo politika lékařů.

& gt & gt A duševní vlastnictví možná a-

& gt & gt Ano, ano. Ale víte, sdílení duševního vlastnictví je přínosem pro pacienty a vlastně pro celý svět.

& gt & gt Jo, a to je jedna z velkých věcí, které na NIH děláte, protože věřím, že veškerý výzkum, který se zde děje v intramurálním programu, je jakýmsi veřejným duševním vlastnictvím a je volně sdíleno se světem, z něhož má prospěch.

& gt & gt Ano, s určitými omezeními. Myslím, že by mohlo dojít k nějakému embargu a takovým věcem, ale jo.

& gt & gt Jistě. Jo, děkuji, že jsi to udělal. Pomáháte spoustě lidí a snažíte se pomoci mnoha lidem a já vám přeji hodně štěstí.

& gt & gt Ano, snažíme se. Vlastně to o mně říká moje žena. Říká, snažím se.

& gt & gt To je vše, co můžete dělat, že?

& gt & gt Jste zkoušící osoba, říká to ona?

& gt & gt Je ještě něco, o čem byste si chtěli promluvit se svým výzkumem nebo svým životem nebo NIH nebo čímkoli jiným, co jsem nepokryl?

& gt & gt Možná jen to, že je opravdu výsadou pracovat v instituci, jako je National Institute of Health, kde lidem záleží na jiných lidech, a dávají to najevo.