Informace

9.10: Signální molekuly - biologie


Ligandy, produkované signálními buňkami a následnou vazbou na receptory v cílových buňkách, působí jako chemické signály, které cestují do cílových buněk, aby koordinovaly reakce. Typy molekul, které slouží jako ligandy, jsou neuvěřitelně rozmanité a pohybují se od malých proteinů po malé ionty, jako je vápník (Ca2+).

Malé hydrofobní ligandy

Malé hydrofobní ligandy mohou přímo difundovat plazmatickou membránou a interagovat s vnitřními receptory. Důležitými členy této třídy ligandů jsou steroidní hormony. Steroidy jsou lipidy, které mají uhlovodíkovou kostru se čtyřmi kondenzovanými prstenci; různé steroidy mají různé funkční skupiny připojené k uhlíkové kostře. Steroidní hormony zahrnují ženský pohlavní hormon estradiol, což je typ estrogenu; mužský pohlavní hormon, testosteron; a cholesterol, který je důležitou strukturní složkou biologických membrán a prekurzorem steroidních hormonů (obrázek 1). Mezi další hydrofobní hormony patří hormony štítné žlázy a vitamín D. Aby byly hydrofobní ligandy rozpustné v krvi, musí se během transportu krevním řečištěm vázat na bílkoviny nosiče.

Ve vodě rozpustné ligandy

Ve vodě rozpustné ligandy jsou polární, a proto nemohou procházet plazmatickou membránou bez pomoci; někdy jsou příliš velké na to, aby vůbec prošly membránou. Místo toho se většina ve vodě rozpustných ligandů váže na extracelulární doménu receptorů na povrchu buněk. Tato skupina ligandů je poměrně různorodá a zahrnuje malé molekuly, peptidy a proteiny.

Ostatní ligandové

Oxid dusnatý (NO) je plyn, který také působí jako ligand. Je schopen difundovat přímo přes plazmatickou membránu a jednou z jeho rolí je interakce s receptory v hladkém svalstvu a navození relaxace tkáně. NO má velmi krátký poločas, a proto funguje pouze na krátké vzdálenosti. Nitroglycerin, léčba srdečních chorob, působí tak, že spouští uvolňování NO, což způsobuje dilataci (rozšiřování) cév, čímž se obnovuje průtok krve do srdce. NO je v poslední době známější, protože cesta, kterou ovlivňuje, je zaměřena na léky na předpis pro erektilní dysfunkci, jako je Viagra (erekce zahrnuje rozšířené cévy).


Biologické molekuly

Jídlo dodává organismu živiny - hmotu, kterou potřebuje k přežití. Mnoho z těchto kritických živin přichází ve formě biologické makromolekulynebo velké molekuly nezbytné pro život. Tyto makromolekuly jsou vytvořeny z různých kombinací menších organických molekul. Jaké konkrétní typy biologických makromolekul vyžadují živé věci? Jak se tyto molekuly tvoří? Jaké funkce plní? V této kapitole tyto otázky prozkoumáme.

Existují čtyři hlavní třídy biologických makromolekul (sacharidy, lipidy, proteiny a nukleové kyseliny) a každá z nich je důležitou součástí buňky a plní širokou škálu funkcí. Tyto molekuly dohromady tvoří většinu hmoty buňky. Biologické makromolekuly jsou organické, což znamená, že obsahují atomy uhlíku. Kromě toho mohou obsahovat atomy vodíku, kyslíku, dusíku, fosforu, síry a další drobné prvky.

Tyto molekuly se skládají z podjednotek nazývaných monomery. Každý typ biologické molekuly se skládá z různých monomerů. Monomery jsou spojeny dohromady do řetězce silnými kovalentními vazbami. Je důležité, aby kovalentní vazby spojovaly monomery. Pokud by byly spojeny vodíkovými vazbami, monomery by se od sebe snadno oddělily a biologická molekula by se rozpadla. Pokud by monomery spojily iontové vazby, biologická molekula by se pravděpodobně rozpadla, kdyby přišla do kontaktu s vodou.

Obrázek 1 Strukturu makromolekuly lze přirovnat k náhrdelníku: obě jsou větší struktury, které jsou postaveny z malých kousků spojených dohromady do řetězu. Řetězec “ ” v makromolekule by byly silné kovalentní vazby spojující jednotlivé podjednotky dohromady. (“Beads on a string ” by Daniel is licensed under CC BY-NC-ND 2.0)


Pro rezistenci první linie jsou vyžadovány mikroRNA

Aby vyšetřili zapojení malých RNA do odolnosti vůči chorobám, analyzovali Voinnet a kolegové A. thaliana mutanti dcl1 a slepice1, které jsou defektní v součástech cest, které produkují malé RNA. Gen divokého typu DCL1 kóduje enzym Dicer, který je zodpovědný za zpracování prekurzorové miRNA, a Slepice 1 kóduje enzym, který methyluje 2 'hydroxyly siRNA a miRNA, aby je chránil před degradací [5]. Silné mutantní alely na kterémkoli místě způsobují téměř úplnou absenci akumulace miRNA, včetně miR393 reagující na PAMP. Kromě toho slepice1 mutant vykazuje dramatickou ztrátu endogenních siRNA, včetně nat-siRNA. Tito mutanti byli infikováni P. syringae pv. rajče kmen DC3000 (Pto DC3000), ve kterém byl eliminován systém sekrece efektorových molekul. Tento mutantní kmen je rostlinou rozpoznán, ale nemůže injektovat efektorové proteiny do hostitelské buňky, a proto na rostlině divokého typu roste velmi slabě. Na dcl1 nebo slepice1 mutantů, byl však růst bakterií významně zvýšen, což naznačuje, že tyto mutanty jsou defektní ve vnímání nebo signalizaci PAMP. Vylepšený růst bakterií na mutantu defektním miRNA nebyl překvapivý, protože tyto rostliny nemohou produkovat miR393 reagující na PAMP, o kterém je známo, že podporuje odolnost vůči Pto DC3000. Je však pozoruhodné, že slepice1 a dcl1 umožňují podobnou úroveň růstu patogenů, zatímco žádný z dalších testovaných malých mutantů RNA, včetně dcl2 dcl3 dcl4 trojitý mutant, který produkuje miRNA, ale žádné jiné malé RNA, umožňuje růst patogenů. Tento rozdíl naznačuje, že v PTI jsou zapojeny miRNA a ne siRNA.

Překvapivě, když rostlinné patogenní bakterie, které normálně neinfikují Arabidopsis jsou naočkováni do dcl1 nebo slepice1 rostliny, vykazují také zvýšený růst. Na hostiteli divokého typu tyto bakterie spouští PTI, ale nejsou schopné ji překonat, protože neprodukují příslušné efektorové proteiny [1]. Na miRNA-mutantních hostitelích je PTI ohrožena, a tak jsou patogeny úspěšné. Bude zajímavé zjistit, zda účinek pozorovaný u miRNA mutantů je způsoben ztrátou mnoha miRNA nebo pouze miR393, jediné miRNA, o které je dosud známo, že ovlivňuje odolnost vůči chorobám. Jak budeme diskutovat později, Voinnet a kolegové [4] dokládají, že více miRNA je ovlivněno infekcí patogenem, ale význam těchto změn ve vztahu k onemocnění není znám.

Růst obou sekrečních vadný Pto DC3000 a patogeny „non-host“ na Arabidopsis dcl1 a slepice1 mutantů není tak robustní jako růst Pto DC3000 s neporušeným sekrečním systémem. To snad naznačuje, že miRNA hrají roli v citlivosti hostitele i v rezistenci a že u mutantů lze pozorovat pouze jejich kumulativní účinek. Nedostatek silného růstu patogenů v miRNA mutantech může být také způsoben pleiotropní povahou těchto mutací. Silné alely dcl1 a slepice1 mají morfologické fenotypy, které mohou ovlivnit růst patogenů způsobem, který nesouvisí s obrannými cestami zde diskutovanými. Srovnání růstu virulentní Pto DC3000 na těchto mutantech by pomohlo odpovědět na tuto otázku.


9.10: Signální molekuly - biologie

Všechny články publikované společností MDPI jsou okamžitě k dispozici po celém světě pod licencí otevřeného přístupu. K opětovnému použití celého nebo části článku publikovaného MDPI, včetně obrázků a tabulek, není vyžadováno žádné zvláštní povolení. U článků publikovaných pod licencí Creative Common CC BY s otevřeným přístupem může být jakákoli část článku znovu použita bez svolení za předpokladu, že je jasně citován původní článek.

Feature Papers představují nejpokročilejší výzkum s významným potenciálem vysokého dopadu v této oblasti. Příspěvky jsou předkládány na individuální pozvání nebo doporučení vědeckých redaktorů a před zveřejněním procházejí vzájemným hodnocením.

Feature Paper může být buď původní výzkumný článek, podstatná nová výzkumná studie, která často zahrnuje několik technik nebo přístupů, nebo komplexní přehledový dokument se stručnými a přesnými aktualizacemi o nejnovějším pokroku v této oblasti, který systematicky hodnotí nejzajímavější pokroky ve vědě literatura. Tento typ papíru poskytuje pohled na budoucí směry výzkumu nebo možných aplikací.

Články Editor’s Choice jsou založeny na doporučení vědeckých redaktorů časopisů MDPI z celého světa. Redaktoři vybírají malý počet článků nedávno publikovaných v časopise, o kterých se domnívají, že budou zvláště zajímavé pro autory nebo důležité v této oblasti. Cílem je poskytnout snímek některé z nejzajímavějších prací publikovaných v různých oblastech výzkumu časopisu.


Produkce buněk se širokým potenciálem diferenciace: iPSC

Původní metody přeprogramování dospělých buněk byly založeny na použití virových vektorů, které řídí expresi čtyř transkripčních faktorů - Oct3/4, Sox2, c -Myc a Klf4 - identifikovaných Yamanakou a kolegy. Minimálně jeden z nich - c -myc - však má onkogenní potenciál [14, 15] a tyto metody také podléhají riziku inzerční mutageneze. To vedlo k úsilí vyrábět iPSC bez modifikace genomu. V poslední době velký zájem obklopuje nový způsob přeprogramování, který je založen na přidání syntetických mRNA kódujících čtyři transkripční faktory Yamanaka [16].

Přinejmenším některým problémům spojeným s přeprogramováním by bylo zabráněno, kdyby bylo možné přeprogramovat pouze malé molekuly nebo proteiny a chemičtí biologové také studovali proces přeprogramování. Bylo odvozeno velké množství koktejlů, z nichž všechny používají různé směsi malých molekul a transdukovaných genů (přehled v [17]). Malé identifikované molekuly typicky nahradily jeden nebo více faktorů přeprogramování nebo zlepšily účinnost celého procesu. Mnoho obrazovek poskytlo určitý pohled na mechanismus přeprogramování. Jeden příklad takové obrazovky byl založen na jednoduchém experimentu určeném k identifikaci malé molekuly schopné nahradit transkripční faktor Sox2 [18]. Fibroblasty myších embryí byly transdukovány retroviry kódujícími Klf-4, Oct-4 a c-Myc, ale ne Sox2. Za těchto podmínek se nevytvořily žádné skutečné kolonie iPSC. Buňky byly poté ošetřeny činidly vybranými z anotované knihovny sloučenin obohacené o malé molekuly, které modulují intracelulární signalizaci. Nejsilnějším zásahem byl inhibitor signalizace transformujícího růstového faktoru (TGF) -β. Překvapení bylo ve způsobu, jakým působil: zvýšilo expresi Nanogu, dalšího transkripčního faktoru s aktivitou přeprogramování. Kromě toho to neovlivnilo počáteční buněčnou populaci, ale populaci částečně přeprogramovaných intermediárních buněk, které se objevily 1 až 2 týdny po přidání viru. Tato práce spolu s mnoha dalšími zprávami ukazuje, že přeprogramování lze dosáhnout několika, možná mnoha způsoby, s buňkami procházejícími různými cestami dediferenciace prostřednictvím mnoha přechodných stavů částečné dediferenciace. Tyto meziprodukty přeprogramování jsou v jistém smyslu umělé, vznikají jako výsledek umělého procesu. Tento koncept bude prozkoumán později v kontextu regulace skutečného biologického procesu: diferenciace buněk.

Zklamáním bylo, že v době psaní článku nebylo možné buňky kompletně přeprogramovat pomocí chemikálií, přestože byly nalezeny malé molekuly, které nahrazují jednotlivé transkripční faktory. Je to proto, že je obtížné účinně nahradit aktivitu transkripčních faktorů malými molekulami? To může být pravda, i když, jak bylo uvedeno výše, inhibitory TGF-p působí regulací exprese transkripčního faktoru. Je to proto, že je obtížné najít kombinace malých molekul, které by se navzájem doplňovaly tak, jak to dokážou transkripční faktory? Je to jen kvůli nedostatku experimentálního pohledu na to, jak nejlépe nahradit tyto konkrétní transkripční faktory? Odpovědi na tyto otázky budou důležité, protože existuje mnoho dalších okolností, přezkoumaných později, ve kterých by mohla být cenná modulace malých molekul buněčného osudu.


Biologická funkce volné β-podjednotky

Produkovaná volná β-podjednotka je hyperglykosylovaná varianta β-podjednotky hCG s triantenárními N-vázanými oligosacharidy a hexasacharidovými O-vázanými oligosacharidy [95, 96]. Přebytečná β-podjednotka nebo volná β-podjednotka je produkována v hydatidiformním molu, choriokarcinomu a téměř výhradně netrofoblastickými rakovinami všech primárních skupin.

Studie Acevedo et al. [96–98], ukazují přítomnost hCG volných β-podjednotek v membránách všech rakovinných buněčných linií in vitro a ve všech histologických vzorcích (diapozitivech) malignit. Tato data jsou považována za poměrně kontroverzní. Nové údaje však tyto nálezy v buňkách rakoviny děložního čípku zdánlivě potvrzují [99]. Jiné studie ukazují na jasnou souvislost mezi detekcí volné β-podjednotky ve vzorcích séra nebo detekcí jejího degradačního produktu, jádrového fragmentu β-podjednotky, ve vzorcích moči, s případy rakoviny s nízkým stupněm a pokročilým stadiem nebo malignity se špatným výsledkem [100 –103].

V přehledu různých článků zkoumajících volnou β-podjednotku jako prognostický marker rakoviny, 12 ze 13 studií prokázalo jasnou korelaci mezi expresí β-podjednotky bez hCG a špatnou prognózou [100, 104]. Tyto studie společně naznačují, že exprese volné β-podjednotky vede k negativnímu výsledku u lidských malignit. Více zpráv nyní naznačuje, že volná β-podjednotka může mít specifickou roli v maligní transformaci buněk [97, 99, 105–109]. V těchto a dalších studiích byla stimulace růstu maligních buněk prokázána působením volné β-podjednotky [97, 99, 105–109].

Volná β-podjednotka má hlavní roli v biochemii novotvaru novotvaru, a to buď jako promotor způsobující špatný výsledek malignity, nebo jako prvek zapojený do maligní transformace. Skutečně je nyní úsilí zaměřeno na použití různých derivátů hCG β-podjednotky jako vakcín při léčbě ne gestačních malignit. Byly zaznamenány úspěchy s imunitou hCG β-podjednotky zlepšující výsledek rakoviny nebo přežití rakoviny [110–114]. Sdružení detekce volného β a špatné prognózy v kombinaci s místně specifickou technologií hCG β-podjednotky vakcíny naznačuje věrohodnou cestu k vývoji adjuvantních terapií rakoviny specificky zaměřených na pacienty s volnou β-podjednotkou produkující negestační nádory.

Hyperglykosylovaný hCG i volný p podporují růst a malignitu rakovinotvorných buněk [5, 9, 87, 100, 104, 107, 108], podobně jak hyperglykosylovaná hCG, tak volná β funkce blokováním nebo antagonizací apoptózy způsobující růst buněk [71, 99, 100, 104, 107, 115]. Při působení jak hyperglykosylovaného hCG, tak volného β je indikováno použití receptoru TGFβ [107, 108, 116–121]. Jak bylo uvedeno, volný β je produkován buňkami rakoviny močového měchýře a inhibuje aktivitu TGFβ v buňkách rakoviny močového měchýře [122]. Volná β-podjednotka antagonizuje funkce TGFβ v buňkách rakoviny močového měchýře, což vede k růstu a malignitě [33, 122]. Z toho se vyvozuje, že jak hyperglykosylovaný hCG, tak hyperglykosylovaný hCG volný p působí podobně, oba podporují růst buněk, invazi a malignitu blokováním apoptózy prostřednictvím antagonizace receptoru TGFp. Předpokládáme, že oba vážou stejný receptor a fungují podobnými cestami.


Reference

Nüsslein-Volhard C, Wieschaus E: Mutace ovlivňující počet segmentů a polaritu v Drosophila. Příroda. 1980, 287: 795-801. 10.1038/287795a0.

Mohler J, Vani K: Molekulární organizace a embryonální exprese genu ježka zapojeného do komunikace buňka-buňka v segmentovém vzorci Drosophila. Rozvoj. 1992, 115: 957-971.

Lee JJ, von Kessler DP, Parks S, Beachy PA: Sekrece a lokalizovaná transkripce naznačují roli v poziční signalizaci produktů segmentačního genu ježek. Buňka. 1992, 71: 33-50. 10.1016/0092-8674 (92) 90264-D.

Tabata T, Eaton S, Kornberg TB: The Drosophila gen ježka je exprimován specificky v buňkách zadního kompartmentu a je cílem začleněné regulace. Genes Dev. 1992, 6: 2635-2645. 10,1101/gad.6.12b.2635.

Echelard Y, Epstein DJ, St-Jacques B, Shen L, Mohler J, McMahon JA, McMahon AP: Sonic hedgehog, člen rodiny domnělých signálních molekul, se podílí na regulaci polarity CNS. Buňka. 1993, 75: 1417-1430. 10.1016/0092-8674 (93) 90627-3.

Krauss S, Concordet J-P, Ingham PW: Funkčně konzervovaný homolog genu polarity segmentu Drosophila hh se exprimuje ve tkáních s polarizační aktivitou v embryích zebrafish. Buňka. 1993, 75: 1431-1444. 10.1016/0092-8674 (93) 90628-4.

Riddle R, Johnson RL, Laufer E, Tabin C: Sonic ježek zprostředkovává ZPA polarizační aktivity. Buňka. 1993, 75: 1401-1416. 10.1016/0092-8674 (93) 90626-2.

Matus DQ, Magie CR, Pang K, Martindale MQ, Thomsen GH: The Ged Family of Hedgehog of the cnidarian, Nematostella vectensisa důsledky pro pochopení vývoje metazoanské dráhy ježka. Dev Biol. 2008, 313: 501-518. 10.1016/j.ydbio.2007.09.032.

Aspöck G, Kagoshima H, Niklaus G, Bürglin TR: Caenorhabditis elegans má desítky ježekpříbuzné geny: analýza sekvence a exprese. Genome Res. 1999, 9: 909-923. 10,1101/gr. 9.10.909.

Bürglin TR: Evoluce ježek a ježek-související geny, jejich původ z proteinů Hog v eukaryotech předků a objev nového motivu Hint. BMC genomika. 2008, 9: 127-10,1186/1471-2164-9-127.

Koonin EV: Motiv spojovacího proteinu v proteinech rodiny ježků. Trends Biochem Sci. 1995, 20: 141-142. 10.1016/S0968-0004 (00) 88989-6.

Saleh L, Perler FB: Spojování bílkovin v cis a v trans. Chem Rec. 2006, 6: 183-193. 10.1002/tcr.20082.

Dassa B, Pietrokovski S: Původ a vývoj inteinů a dalších domén nápovědy. Navádění endonukleáz a inteinů. Upravili: Belfort M, Stoddard BL, Wood DW, Derbyshire V. 2005, Berlin: Springer

Hall TMT, Porter JA, Young KE, Koonin EV, Beachy PA, Leahy DJ: Krystalová struktura autoprocesní domény ježka: homologie mezi ježkem a proteiny s vlastním sestřihem. Buňka. 1997, 91: 85-97. 10.1016/S0092-8674 (01) 80011-8.

Amitai G, Belenkiy O, Dassa B, Shainskaya A, Pietrokovski S: Distribuce a funkce nových bakteriálních proteinových domén podobných inteinu. Mol Microbiol. 2003, 47: 61-73. 10.1046/j.1365-2958.2003.03283.x.

Dassa B, Yanai I, Pietrokovski S: Nový typ polyubiquitinu podobných genů s inteinovými autoprocesními doménami. Trends Genet. 2004, 20: 538-542. 10.1016/j.tig.2004.08.010.

Requena N, Mann P, Hampp R, Franken P: Časné vývojově regulované geny v arbuskulární mykorhizní houbě Glomus mosseae: identifikace GmGIN1, nový gen s homologií k C-konci proteinů metazoanských ježků. Rostlinná půda. 2002, 244: 129-139. 10.1023/A: 1020249932310.

Snell EA, Brooke NM, Taylor WR, Casane D, Philippe H, Holland PW: Neobvyklý choanoflagellátový protein uvolňovaný autokatalytickým zpracováním Hedgehog. Proc Biol Sci. 2006, 273: 401-407. 10.1098/rspb.2005.3263.

Adamska M, Matus DQ, Adamski M, Green K, Rokhsar DS, Martindale MQ, Degnan BM: Evoluční původ proteinů ježka. Curr Biol. 2007, 17: R836-R837. 10.1016/j.cub.2007.08.010.

Nichols SA, Dirks W, Pearse JS, King N: Časná evoluce signálních a adhezních genů živočišných buněk. Proč Natl Acad Sci USA. 2006, 103: 12451-12456. 10,1073/pnas.0604065103.

Beachy PA, Cooper MK, Young KE, von Kessler DP, Park W-J, Hall TMT, Leahy DJ, Porter JA: Několik rolí cholesterolu v biogenezi a signalizaci proteinů ježků. Cold Spring Harb Symp Quant Biol. 1997, 62: 191-204.

Porter JA, Ekker SC, Park WJ, von Kessler DP, Young KE, Chen CH, Ma Y, Woods AS, Cotter RJ, Koonin EV, Beachy PA: Aktivita vzorování ježka: role lipofilní modifikace zprostředkované karboxy-koncovým autoprocesem doména. Buňka. 1996, 86: 21-34. 10.1016/S0092-8674 (00) 80074-4.

Hall TMT, Porter JA, Beachy PA, Leahy DJ: Potenciální katalytické místo odhalené krystalovou strukturou 1,7-A amino-koncové signalizační domény Sonic ježka. Příroda. 1995, 378: 212-216. 10.1038/378212a0.

Fuse N, Maiti T, Wang B, Porter JA, Hall TM, Leahy DJ, Beachy PA: Sonic ježčí proteinový signál ne jako hydrolytický enzym, ale jako zjevný ligand pro záplatu. Proč Natl Acad Sci USA. 1999, 96: 10992-10999. 10,1073/pnas.96,20.10992.

Chamoun Z, Mann RK, Nellen D, von Kessler DP, Bellotto M, Beachy PA, Basler K: Skinny jege, acyltransferase required for palmitoylation and activity of the hedgehog signal. Věda. 2001, 293: 2080-2084. 10.1126/věda.1064437.

Buglino JA, Resh MD: Hhat je palmitoylacyltransferáza se specifitou pro N-palmitoylaci Sonic Hedgehog. J Biol Chem. 2008, 283: 22076-22088. 10,1074/jbc.M803901200.

Chen MH, Li YJ, Kawakami T, Xu SM, Chuang PT: Palmitoylace je nutná pro produkci rozpustného multimerního komplexu proteinů ježka a signalizaci na dlouhé vzdálenosti u obratlovců. Genes Dev. 2004, 18: 641-659. 10.1101/gad.1185804.

Gallet A, Ruel L, Staccini-Lavenant L, Therond PP: Úprava cholesterolu je nezbytná pro kontrolovanou planární dalekonosnou aktivitu ježka v Drosophila epitelu. Rozvoj. 2006, 133: 407-418. 10,1242/dev.02212.

Panakova D, Sprong H, Marois E, Thiele C, Eaton S: Lipoproteinové částice jsou potřebné pro signalizaci ježka a křídel. Příroda. 2005, 435: 58-65. 10.1038/příroda03504.

McLellan JS, Yao S, Zheng X, Geisbrecht BV, Ghirlando R, Beachy PA, Leahy DJ: Struktura komplexu Hedgehog a Ihog závislého na heparinu. Proč Natl Acad Sci USA. 2006, 103: 17208-17213. 10,1073/pnas.0606738103.

McLellan JS, Zheng X, Hauk G, Ghirlando R, Beachy PA, Leahy DJ: Režim vazby Ježka k homologům Ihog není zachován na různých kmenech. Příroda. 2008, 455: 979-983. 10.1038/příroda07358. doi: 101038/příroda07358.

Cohen MM: Ježek signalizační síť. Am J Med Genet A. 2003, 123A: 5-28. 10,1002/ajmg.a. 20495.

Bijlsma MF, Spek CA, Peppelenbosch MP: Ježek: neobvyklý převodník signálu. BioEsays. 2004, 26: 387-394. 10,1002/bies.20007.

Huangfu D, Anderson KV: Signalizace od Smo po Ci/Gli: zachování a divergence Ježkových cest od Drosophila na obratlovce. Rozvoj. 2006, 133: 3-14. 10,1242/dev.02169.

Østerlund T, Kogerman P: Hedgehog signaling: how to get from Smo to Ci and Gli. Trends Cell Biol. 2006, 16: 176-180. 10.1016/j.tcb.2006.02.004.

Wilson CW, Chuang PT: Nové „Hogs“ v Ježkově dopravě a příjmu signálu. Buňka. 2006, 125: 435-438. 10.1016/j.cell.2006.04.016.

Jacob L, Lum L: Dekonstrukce dráhy ježka ve vývoji a nemoci. Věda. 2007, 318: 66-68. 10.1126/věda.1147314.

Wang Y, McMahon AP, Allen BL: Posouvání paradigmat v signalizaci Ježka. Curr Opin Cell Biol. 2007, 19: 159-165. 10.1016/j.ceb.2007.02.005.

Dessaud E, McMahon AP, Briscoe J: Formování vzoru v neurální trubici obratlovců: transkripční síť sonicky ježkově morfogenem regulované transkripce. Rozvoj. 2008, 135: 2489-2503. 10,1242/dev.009324.

Ruiz-Gómez A, Molnar C, Holguín H, starosta F, de Celis JF: Buněčná biologie signalizace Smo a její vztahy s GPCR. Biochim Biophys Acta. 2007, 1768: 901-912. 10.1016/j.bbamem.2006.09.020.

Rohatgi R, Scott MP: Oprava mezer v signalizaci Ježka. Nat Cell Biol. 2007, 9: 1005-1009. 10,1038/ncb435.

Kang JS, Zhang W, Krauss RS: Hedgehog signalizace: vaření s Gas1. Sci STKE. 2007, 2007: pe50-10.1126/stke.4032007pe50.

Ingham P: Micromanaging the response to Hedgehog. Nat Genet. 2007, 39: 145-146. 10,1038/ng0207-145.

Katoh Y, Katoh M: Ježková signalizace, přechod epitelu na mezenchym a miRNA. Int J Mol Med. 2008, 22: 271-275.

Fernández -Zapico ME: Primery na molekulárních drahách - GLI: víc než jen Ježek ?. Pankreatologie. 2008, 8: 227-229. 10,1159/000134271.

Ocbina PJ, Anderson KV: Intraflagelární transport, signalizace řasinek a savců: analýza v myších embryonálních fibroblastech. Dev Dyn. 2008, 237: 2030-2038. 10.1002/dvdy.21551.

Hooper JE, Scott MP: Komunikace s ježky. Nat Rev Mol Cell Cell Biol. 2005, 6: 306-317. 10,1038/nrm1622.

Varjosalo M, Taipale J: Ježek: funkce a mechanismy. Genes Dev. 2008, 22: 2454-2472. 10.1101/gad.1693608.

Breitling R: Mazaní ježci: nová propojení mezi signalizací ježků a metabolismem cholesterolu. BioEsays. 2007, 29: 1085-1094. 10,1002/bies.20663.

Ingham PW: Ježková signalizace. Curr Biol. 2008, 18: R238-R241. 10.1016/j.cub.2008.01.050.

Kalderon D: Ježková signalizace: vyhlazený konformační přepínač. Curr Biol. 2008, 18: R64-R66. 10.1016/j.cub.2007.11.035.

Eaton S: Více rolí pro lipidy v signální dráze ježka. Nat Rev Mol Cell Cell Biol. 2008, 9: 437-445. 10,1038/nrm2414.

Bijlsma MF, Spek CA, Zivkovic D, Water van de S, Rezaee F, Peppelenbosch MP: Represe vyhlazená sekrecí závislou (pro-) sekrecí vitaminu D3. PLoS Biol. 2006, 4: e232-10.1371/journal.pbio.0040232.

Corcoran RB, Scott MP: Oxysteroly stimulují signální transdukci zvukového ježka a proliferaci buněk meduloblastomu. Proč Natl Acad Sci USA. 2006, 103: 8408-8413. 10,1073/pnas.0602852103.

Dwyer JR, Sever N, Carlson M, Nelson SF, Beachy PA, Parhami F: Oxysteroly jsou nové aktivátory signální dráhy ježka v pluripotentních mezenchymálních buňkách. J Biol Chem. 2007, 282: 8959-8968. 10,1074/jbc.M611741200.

Koide T, Hayata T, Cho KW: Negativní regulace Ježkové signalizace cholesterogenním enzymem 7-dehydrocholesterol reduktázou. Rozvoj. 2006, 133: 2395-2405. 10,1242/dev.02393.

Rohatgi R, Milenkovic L, Scott MP: Patched1 reguluje signalizaci ježků na primárním ciliu. Věda. 2007, 317: 372-376. 10.1126/věda.1139740.

Sanson B: Generování vzorů z polí buněk. Příklady od Drosophila segmentace. EMBO Rep.2001, 2: 1083-1088. 10.1093/embo-reports/kve255.

Beachy PA, Karhadkar SS, Berman DM: Oprava tkáně a obnova kmenových buněk při karcinogenezi. Příroda. 2004, 432: 324-331. 10,1038/příroda03100.

Rubin LL, de Sauvage FJ: Zaměření na cestu ježka při rakovině. Nat Rev Drug Discov. 2006, 5: 1026-1033. 10,1038/nrd2086.

Clement V, Sanchez P, de Tribolet N, Radovanovic I, Ruiz i Altaba A: HEDGEHOG-GLI1 signalizace reguluje růst lidského gliomu, samoobnovu rakovinotvorných kmenových buněk a tumorigenicitu. Curr Biol. 2007, 17: 165-172. 10.1016/j.cub.2006.11.033.

Xie J: Důsledky antagonistů signalizace ježka pro terapii rakoviny. Acta Biochim Biophys Sin. 2008, 40: 670-680. 10.1111/j.1745-7270.2008.00431.x.

Tang JY, So PL, Epstein EH: Nová cesta Ježkové dráhy zaměřená proti bazocelulárnímu karcinomu. Toxicol Appl Pharmacol. 2007, 224: 257-264. 10.1016/j.taap.2006.12.011.

Bijlsma MF, Peppelenbosch MP, Spek CA: Ježek morfogen při kardiovaskulárních onemocněních. Oběh. 2006, 114: 1985-1991. 10.1161/CIRCULATIONAHA.106.619213.

Nusse R: Wnts a Ježci: proteiny modifikované lipidy a podobnosti v signálních mechanismech na buněčném povrchu. Rozvoj. 2003, 130: 5297-5305. 10,1242/dev.00821.

Kuwabara P, Lee M-H, Schedl T, Jefferis GSXE: A C. elegans záplatovaný gen, ptc-1, funkce v zárodečné cytokinezi. Genes Dev. 2000, 14: 1933-1944.

Bijlsma MF, Borensztajn KS, Roelink H, Peppelenbosch MP, Spek CA: Sonic hedgehog indukuje cytoskeletální přestavbu nezávislou na transkripci a migraci regulovanou metabolity arachidonátu. Buněčný signál. 2007, 19: 2596-2604. 10.1016/j.cellsig.2007.08.011.

Gill S, Chow R, Brown AJ: Sterolové regulátory homeostázy cholesterolu a dále: hypotéza oxysterolu byla revidována a revidována. Prog Lipid Res. 2008, doi: 10.1016/j.plipres.2008.04.002.

Javitt Poznámka: Oxysteroly: nové biologické role pro 21. století. Steroidy. 2008, 73: 149-157. 10,1016/j.steroidy.2007.10.004.

Mann RK, Beachy PA: Nové lipidové modifikace sekretovaných proteinových signálů. Annu Rev Biochem. 2004, 73: 891-923. 10,1146/annurev.biochem.73.011303.073933.

Baldauf SL: Hluboké kořeny eukaryot. Věda. 2003, 300: 1703-1706. 10.1126/věda.1085544.

Hirshfield HI: Prvotní fauna některých druhů přílivových bezobratlých v jižní Kalifornii. J Parazitol. 1950, 36: 107-112. 10,2307/3273585.


1 Úvod do studia buněčné a molekulární biologie 1

1.1 Objev buněk 2

1.2 Základní vlastnosti buněk 3

1.3 Dvě zásadně odlišné třídy buněk 8

1.4 Viry a viroidy 26

1,5 zelených buněk: VolvoxExperiment v mnohobuněčnosti 35

1.6 Engineering Linkage: Tissue Engineering 36

2 Chemický základ života 39

2.2 Technická vazba: Radionuklidy pro zobrazování a léčbu 43

2.4 Kyseliny, zásady a pufry 48

2.5 Povaha biologických molekul 49

2.6 Zelené buňky: Chemická hnojiva 52

2.7 Čtyři typy biologických molekul 53

2.8 Tvorba komplexních makromolekulárních struktur 95

3 Bioenergetika, enzymy a metabolismus 99

3.2 Enzymy jako biologické katalyzátory 108

3.4 Zelené buňky: Regulace metabolismu cyklem světlo/tma 134

3.5 Technické propojení: Použití metabolismu k zobrazení nádorů 135

4 Struktura a funkce plazmatické membrány 137

4.1 Úvod do plazmové membrány 138

4.2 Chemické složení membrán 142

4.4 Membránové lipidy a membránová tekutost 156

4.5 Dynamická povaha plazmatické membrány 159

4.6 Pohyb látek přes buněčné membrány 166

4.7 Membránové potenciály a nervové impulsy 189

4.8 Zelené buňky: Elektrická signalizace v závodech 198

4.9 Engineering Linkage: Neurotechnology 199

5 Aerobní dýchání a mitochondrie 203

5.1 Struktura a funkce mitochondrií 204

5.2 Aerobní metabolismus v mitochondriích 209

5.3 Role mitochondrií při tvorbě ATP 215

5.4 Inženýrské propojení: Měření krevního kyslíku 224

5.5 Zřízení protonové hybné síly 225

5.6 Stroje pro formaci ATP 226

5.8 Zelené buňky: Glyoxysomy 237

6 Fotosyntéza a chloroplast 239

6.1 Původ fotosyntézy 240

6.2 Struktura chloroplastu 241

6.3 Přehled fotosyntetického metabolismu 243

6.4 Absorpce světla 244

6.5 Zelené buňky: Chromoplasty 246

6.6 Fotosyntetické jednotky a reakční centra 247

6.7 Fotofosforylace 255

6.8 Fixace oxidu uhličitého a syntéza sacharidů 256

6.9 Engineering Linkage: Photodynamic Therapy 264

7 Interakce mezi buňkami a jejich prostředím 267

7.1 Extracelulární interakce 268

7.2 Engineering Linkage: Organoids 277

7.3 Interakce buněk s mimobuněčnými materiály 278

7.4 Interakce buněk s jinými buňkami 284

7.5 Těsné spoje: Utěsnění mimobuněčného prostoru 294

7.6 Mezibuněčná komunikace 296

7.8 Zelené buňky: Buněčné stěny a terestrializace rostlin 306

8 Cytoplazmatické membránové systémy: struktura, funkce a obchodování s membránami 307

8.1 Přehled endomembránového systému 308

8.2 Několik přístupů ke studiu endomembrán 311

8.3 Endoplazmatické retikulum 317

8.5 Typy transportu vezikul 335

8.6 Engineering Linkage: Extracellular Vesicles for Drug Delivery 347

8.8 Zelené buňky: vakuoly rostlinných buněk 350

8.9 Endocytická cesta: Přesun membrány a materiálů do vnitřku buňky 351

8.10 Posttranslační příjem proteinů peroxizomy, mitochondriemi a chloroplasty 363

9 Cytoskelet a buněčná motilita 369

9.1 Přehled hlavních funkcí Cytoskeletu 370

9.2 Struktura a funkce mikrotubulů 372

9.3 Zelené buňky: Proč Woodbine Twineth 376

9.4 Motorové proteiny: kineziny a dyneiny 377

9.5 Centra organizující mikrotubuly (MTOC) 383

9.6 Struktura a funkce Cilia a Flagella 390

9.7 Meziproduktová vlákna 398

9.9 Organizace a kontrakce svalů 410

9.10 Inženýrské propojení: svalová biomechanika 416

9.11 Proteiny vázající aktin 417

9.12 Buněčná motilita 420

9.13 Bakteriální cytoskelet 430

10 Povaha genu a genomu 433

10.1 Pojetí genu jako jednotky dědictví 434

10.2 Objev chromozomů 435

10.3 Chromozomy jako nosiče genetické informace 436

10.4 Chemická podstata genu 441

10.5 Složitost genomu 452

10.6 Stabilita genomu 458

10.7 Sekvenační geny: stopy biologické evoluce 464

10.8 Engineering Linkage: Engineering Genomes 467

10.9 Genetický základ & ldquoBeing Human & rdquo 468

10.10 Zelené buňky: Genový přenos pomocí Agrobacterium tumefaciens 475

11 Centrální dogma: DNA na RNA k proteinu 477

11.1 Vztahy mezi geny, proteiny a RNA 478

11.2 Přehled transkripce v prokaryotických i eukaryotických buňkách 483

11.3 Syntéza a zpracování eukaryotických ribozomálních a přenosových RNA 487

11.4 Syntéza a struktura eukaryotických messengerových RNA 491

11.5 Malé regulační RNA a cesty umlčující RNA 507

11.6 Zelené buňky: Pohyb siRNA s dlouhým dosahem 512

11.7 CRISPR a jiné nekódující RNA 513

11.8 Kódování genetických informací 514

11.9 Dekódování kodonů: Role přenosových RNA 517

11.10 Překlad genetických informací 520

11.11 Engineering Linkage: DNA Origami 534

12 Kontrola genové exprese 537

12.1 Kontrola genové exprese v bakteriích 538

12.2 Engineering Linkage: Budování digitální logiky s geny 542

12.3 Struktura jaderné obálky 543

12.4 Chromozomy a chromatin 550

12.5 Jádro jako organizovaná organela 567

12.6 Přehled regulace genů v eukaryotech 570

12.7 Transcriptional Control 571

12.8 Green Cells: The ABC Model and MADS Domain Transcription Factors 592

12.9 RNA Processing Control 593

12.10 Translational Control 594

12.11 Posttranslational Control: Determining Protein Stability 601

13 DNA Replication and Repair 605

13.2 DNA Replication in Bacterial Cells 610

13.3 The Structure and Functions of DNA Polymerases 617

13.4 Replication in Viruses 621

13.5 Engineering Linkage: Storing Data in DNA 621

13.6 DNA Replication in Eukaryotic Cells 622

13.8 Green Cells: Gamma Gardens 632

13.9 Between Replication and Repair 633

14 Cell Division 637

14.2 M Phase: Mitosis and Cytokinesis 651

14.3 Engineering Linkage: The Role of Membrane Tension in Cell Division 672

14.4 Green Cells: Unique Aspects of Plant Cell Division 673

15 Cell Signaling and Signal Transduction: Communication between Cells 685

15.1 The Basic Elements of Cell Signaling Systems 686

15.2 A Survey of Extracellular Messengers and Their Receptors 689

15.3 G Protein-Coupled Receptors and Their Second Messengers 690

15.4 Engineering Linkage: Biosensors in Medicine and Biology 709

15.5 Protein-Tyrosine Phosphorylation as a Mechanism for Signal Transduction 710

15.6 Green Cells: Auxin Signaling 721

15.7 The Role of Calcium as an Intracellular Messenger 721

15.8 Convergence, Divergence, and Cross-Talk among Different Signaling Pathways 726

15.9 The Role of NO as an Intracellular Messenger 729

15.10 Apoptosis (Programmed Cell Death) 731

16.1 Basic Properties of a Cancer Cell 738

16.2 The Causes of Cancer 741

16.3 Cancer: A Genetic Disorder 747

16.4 Engineering Linkage: Therapeutic Radiation 767

16.5 Green Cells: Plant-Based Chemotherapies 767

16.6 Strategies for Combating Cancer 768

17 The Immune Response 775

17.1 An Overview of the Immune Response 776

17.2 Green Cells: The Plant Immune System 780

17.3 The Clonal Selection Theory as It Applies to B Cells 781

17.4 T Lymphocytes: Activation and Mechanism of Action 787

17.5 Selected Topics on the Cellular and Molecular Basis of Immunity 790

17.6 Engineering Linkage: Adoptive T-cell Therapy 808

17.7 Signal Transduction Pathways in Lymphocyte Activation 809

18 Techniques in Cell and Molecular Biology 811

18.1 The Light Microscope 812

18.2 Transmission Electron Microscopy 822

18.3 Scanning Electron and Atomic Force Microscopy 828

18.4 The Use of Radioisotopes 830

18.6 The Fractionation of a Cell&rsquos Contents by Differential Centrifugation 833

18.7 Isolation, Purification, and Fractionation of Proteins 834

18.8 Determining the Structure of Proteins and Multisubunit Complexes 840

18.9 Fractionation of Nucleic Acids 842

18.10 Nucleic Acid Hybridization 845

18.11 Chemical Synthesis of DNA 846

18.12 Recombinant DNA Technology 847

18.13 Enzymatic Amplification of DNA by PCR 851

18.16 DNA Transfer into Eukaryotic Cells and Mammalian Embryos 857

18.17 Gene Editing and Silencing 860

18.18 The Use of Antibodies 864


Kinase signaling pathways as targets for intervention in pancreatic cancer

Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) is the fourth leading cause of cancer related mortality in the United States. The prognosis of patients with PDAC is extremely poor with a median survival of 6 months, in part due to the advanced stage at the time of diagnosis and early metastatic spread. A considerable body of evidence points to the involvement of the tyrosine kinase and serine/threonine kinase pathways as major effectors in pancreatic cancer development and as potential targets for intervention. These pathways regulate multiple cellular processes including cell growth, proliferation, migration, invasion and resistance to apoptosis. The relatively recent introduction of novel therapies targeting tyrosine kinase and serine/threonine kinase pathways have yielded dramatic results in certain hematological malignancies, and have resulted in significant advances in our ability to treat patients with melanoma, breast, lung and colon cancer, thereby leading to improved survival and quality of life. Unfortunately, similar therapeutic improvements have not occurred in PDAC. Thus, despite encouraging phase I/II studies, the vast majority of phase-III studies have failed to demonstrate improved efficacy in PDAC. This review will provide an overview on the different kinase signaling pathways in PDAC and the supporting data on targeted therapies available from pre-clinical and clinical studies.


Integrating Endocannabinoid Signaling and Cannabinoids into the Biology and Treatment of Posttraumatic Stress Disorder

Exposure to stress is an undeniable, but in most cases surmountable, part of life. However, in certain individuals, exposure to severe or cumulative stressors can lead to an array of pathological conditions including posttraumatic stress disorder (PTSD), characterized by debilitating trauma-related intrusive thoughts, avoidance behaviors, hyperarousal, as well as depressed mood and anxiety. In the context of the rapidly changing political and legal landscape surrounding use of cannabis products in the USA, there has been a surge of public and research interest in the role of cannabinoids in the regulation of stress-related biological processes and in their potential therapeutic application for stress-related psychopathology. Here we review the current state of knowledge regarding the effects of cannabis and cannabinoids in PTSD and the preclinical and clinical literature on the effects of cannabinoids and endogenous cannabinoid signaling systems in the regulation of biological processes related to the pathogenesis of PTSD. Potential therapeutic implications of the reviewed literature are also discussed. Finally, we propose that a state of endocannabinoid deficiency could represent a stress susceptibility endophenotype predisposing to the development of trauma-related psychopathology and provide biologically plausible support for the self-medication hypotheses used to explain high rates of cannabis use in patients with trauma-related disorders.

Obrázky

Effects of stress on eCBs…

Effects of stress on eCBs and the proposed link to related physiological and…

Differential dose–response relationships between cannabis/THC…

Differential dose–response relationships between cannabis/THC and eCBs augmentation approaches in the regulation of…

Integrative view of eCBs and…

Integrative view of eCBs and exogenous cannabinoids in the pathophysiology and potential treatment…


Podívejte se na video: Лекция Лары Андерсон Скрытые измерения в теории струн (Leden 2022).