Informace

7.4.1: Orgánová toxicita - biologie


Akumulace antimikrobiálních léčiv a jejich metabolických vedlejších produktů v orgánech může být toxická, což vede k poškození orgánů.

Učební cíle

  • Uveďte dva hlavní typy orgánové toxicity a jejich účinky a rozpoznejte další druhy toxicity

Klíčové body

  • Antimikrobiální léky mohou mít nechtěné vedlejší účinky, včetně toho, že jsou toxické pro orgány.
  • Játra a ledviny jsou obzvláště citlivé na orgánovou toxicitu, protože jsou místem filtrace toxinů a metabolického rozpadu toxinů.
  • Antimikrobiální toxicita může ovlivnit téměř jakýkoli orgán nebo tkáň v lidském těle.
  • I když jsou toxické účinky antimikrobiálních léčiv potenciálně škodlivé, jsou velmi vzácné.

Klíčové výrazy

  • antimikrobiální léky: Lék podávaný pacientovi za účelem usmrcení nebo zpomalení růstu mikroorganismu, včetně prvoků, hub a bakterií.
  • antibiotika: Chemická látka, která zpomaluje růst nebo zabíjí bakterie.

Užívání antimikrobiálních léků může mít mnoho nechtěných vedlejších účinků. Použití, zvláště když se opakuje, mnoha léků může vést k akumulaci léčiva nebo škodlivých vedlejších produktů z metabolismu léčiva v tkáních nebo orgánech. Tato akumulace toxických chemikálií může vést k poškození orgánů a v extrémních případech dokonce k selhání orgánů a smrti. Dva závažné typy orgánové toxicity spojené s antimikrobiálními léky jsou nefrotoxicita a hepatotoxicita, toxicita ledvin a jater.

Játra a ledviny jsou běžné orgány ovlivněné chemickou toxicitou. Ledviny jsou zodpovědné za filtraci krve, takže není divu, že se tam mohou hromadit škodlivé látky v krvi. Játra jsou důležitým místem pro rozklad většiny metabolitů v těle a nazývají se „metabolickým clearingovým domem“ těla. Jelikož se léky poměrně často štěpí v játrech, mohou se tam hromadit a způsobit poškození nebo mohou být vedlejší produkty metabolismu léčiva toxické. Kromě přímého poškození jater antimikrobiálním léčivem mohou antimikrobiální léky vést k tvorbě nebezpečných toxinů rozpadem mikrobů nebo v důsledku interakce s jinými tkáněmi v těle. Tyto sekundární toxiny z metabolismu léčiv se pak hromadí v játrech, což může potenciálně způsobit poškození. Poškození jater nebo ledvin drogami může být obzvláště katastrofální, protože tyto orgány jsou potřebné pro správné „čištění“ těla. Pokud jsou ohroženy, vede to k další akumulaci potenciálně toxických metabolitů, které dále poškozují orgány v těle.

Některé toxické účinky mohou být benignější, jako je tomu v případě ototoxicity nebo poškození ucha. Použití některých antibiotik, jako je gentamicin, může způsobit ztrátu sluchu nebo tinnitus („zvonění v uších“). Ototoxicita je u antibiotik obvykle dočasná, ale bylo hlášeno trvalé poškození sluchu, i když je vzácné. Některá antibiotika, jako je tetracyklin, mohou způsobit fototoxicitu, známou také jako otrava sluncem; výsledkem je, že velmi krátké expozice přímému slunečnímu světlu mohou způsobit vážné podráždění pokožky, přičemž vzhled je velmi podobný vyrážce nebo spálení sluncem. Tetracyklin v kůži pacienta se stává toxickým, když je vystaven slunečnímu záření, což způsobuje alergickou reakci a vede k vyrážce na postižené oblasti. Širokospektrální antibiotika z rodiny fluorochinolonů mohou způsobit neurotoxicitu přímým poškozením neuronálních receptorů. To může vést k jakémukoli počtu psychologických účinků od mírné kognitivní dysfunkce (mozková mlha) po závažnější efekty, jako jsou halucinace a sebevražedné myšlenky.

Přestože zde bylo nastíněno několik konkrétních příkladů, toxické účinky nejsou omezeny na zmíněné orgány. Ve skutečnosti může být antimikrobiálními léky ovlivněna téměř jakákoli tkáň nebo orgán. Je však třeba poznamenat, že vedlejší účinky způsobené širokospektrálními antibiotiky jsou ve skutečnosti poměrně vzácné, přičemž poškození orgánů je ještě vzácnější. Potenciální vedlejší účinky antibiotik nebo jiných antimikrobiálních léčiv jsou kompenzovány výhodami boje proti mikrobiálním infekce.


Seznam toxikologických testů | Toxikologie

Zde je seznam toxikologických testů prováděných na zvířatech: 1. Reakce na chování (testy) 2. Analytické testy 3. Funkční testy 4. Potenciace a synergie 5. Patologické a histologické zkoušky a shynations 6. Další testy toxicity.

1. Behaviorální reakce (Testy) :

Farmakologická odpověď/toxikologická odpověď na léčivo/toxickou látku, která se projevuje změnami v vzorcích chování testovaného zvířete, je známá jako behaviorální reakce.

Mc Namara (1976) sestavil seznam toxických znaků a postižených systémů a orgánů jako vodítko pro usnadnění toxikologických pozorování u zvířat (tabulka 16.1):

Období pozorování by mělo být dostatečně dlouhé, aby nedocházelo k opožděným účinkům, včetně úmrtí. Období je obvykle 4-14 dní, ale může být i delší.

Hrubá pitva by měla být provedena u všech zvířat, která zemřela, a alespoň u některých přeživších, zvláště u těch, která jsou morbidní v době ukončení experimentu. Pitva může poskytnout užitečné informace o cílovém orgánu, zvláště pokud nedojde ke smrti krátce po podání dávky. Indikováno může být i histopatologické vyšetření vybraných orgánů a tkání.

Různé léky produkují u subjektu různé typy behaviorálních a psychologických změn, např.

já. Reserpin má sebevražedné sklony.

ii. Amfetamin vyvolává zmatek a neschopnost soustředit se.

iii. Glukokortikoidy v určitém množství mohou způsobit euforii (pocit pohody), neklid a psychické potíže.

iv. Heroin způsobuje pevný záměr - cokoli a o čem si člověk myslí.

O behaviorální toxikologii existuje velké množství informací, které vyplývají z rozšířeného pocitu, že chování je jemným a citlivým indikátorem toxicity. Tento pohled byl však zpochybněn, například Nortonem (1980), který uvedl- “ Vědecká data podporující tento pohled jsou nejen skrovná, ale dostupné důkazy často tomuto předpokladu zcela odporují. Doufáme, že vylepšené testovací postupy by zvýšily citlivost a užitečnost tohoto přístupu v neurotoxikologii a tato větev nepochybně poroste. ”

2. Analytické testy :

Analytický test zahrnuje analýzu různých toxických látek. V současné době se používá několik toxických látek a jejich počet se každým rokem neustále zvyšuje. Pro některé jsou analytická data mizivá, zatímco pro jiné je k dispozici více než jedna analytická metoda. Pro identifikaci toxických látek, jejich metabolitů a produktů rozkladu z potravin a biologických materiálů se rychle vyvíjí rychlý pokrok v analytické chemii, přístrojovém vybavení a technikách. Kromě toho jsou v analytické metodě často prováděny úpravy za účelem jejich vylepšení.

Při chemických analýzách toxických látek v životním prostředí se často používají různé analytické metody:

já. Analýza aktivace neutronů (NAA)

ii. Anodická odizolovací voltametrie (ASV)

iii. Atomová absorpční spektrofotometrie (AAS)

iv. Optická a emisní spektroskopie (OES)

vi. Potenciometrie s iontově selektivními elektrodami

viii. Plynová chromatografie/hmotnostní spektrum a shymetrie (GC/MS)

ix. Vysoce účinná (tlaková) kapalinová chromatografie (HPLC)

xi. Infračervená spektrometrie s Fourierovou transformací

3. Funkční testy :

Pro přesné hodnocení toxických účinků lze obecně doporučit tři základní typy zkoušek:

já. Morfologické testy - přijímány k hodnocení morfologických změn

ii. Biochemické testy - přijímány k hodnocení biochemických změn

iii. Funkční testy - přijaty k vyhodnocení funkčních a technických změn.

Morfologické změny se týkají hrubých a mikroskopických změn v morfologii tkání. Některé z těchto změn, například nekróza a neoplázie, jsou však nevratné a závažné, zatímco funkční změny obvykle představují reverzibilní změny ve funkcích cílových orgánů. Testy funkce ledvin a jater (např. Rychlost vylučování barviv) se běžně používají v toxikologických studiích.

Několik vyšetřovatelů se pokusilo ukázat, že funkční změny mohou být detekovány dříve u zvířat vystavených nižší dávce než u zvířat s morfologickými změnami. Důkazy shromážděné v určitých jaterních a ledvinových testech však tento předpoklad nepodporují. Novější poznatky nicméně naznačují, že funkční testy jsou citlivější a jsou cenné i při sledování průběhu účinků na cílové orgány v dlouhodobých studiích na zvířatech včetně lidí.

Biochemické efekty se obvykle týkají účinků bez zjevných morfologických změn. Příkladem takových účinků je zvýšení sérových transmináz, které je obvykle spojeno s toxickými účinky na játra, ale příležitostně s infarktem myokardu a poraněním svalů. Některé biochemické efekty vedou ke změnám funkcí, jako jsou toxické projevy spojené s inhibicí cholinesterázy po expozici organofosfátovým a karbamátovým insekticidům.

Z hlediska funkčních testů toxické látky nepostihují všechny orgány ve stejné míře. Důvod však není vždy zřejmý. Například methoxyfluran je metabolizován za uvolňování F –. To probíhá v játrech, ale cílem toxicity jsou ledviny. Z některých důvodů je pravděpodobně ledvina citlivější než játra.

4. Potenciace a synergie :

Potenciace v toxikologii se používá k popisu situace, ve které je toxicita chemické látky na orgánu výrazně zvýšena jinou chemickou látkou, která sama o sobě nemá na tento orgán žádný toxický účinek. Například - isopropanol nemá žádný vliv na játra, ale může značně zvýšit hepatotoxicitu tetrachlormethanu (CCl4).

Dalším známým příkladem zesílení je podávání skopolaminu a morfinu. Tyto léky mají sedativní účinek. Současné podávání těchto dvou léčiv vyvolává více sedace, než je součet sedace způsobené těmito dvěma léky, pokud jsou podávány v různých časech.

Podávání dvou léčiv současně k dosažení větší odezvy, než je součet jejich nezávislých odpovědí, lze tedy nazvat „potenciace“. Jednoduše řečeno, když jedna toxická látka potencuje toxicitu druhé toxické látky, je tento jev označován jako potenciace a může být matematicky reprezentován jako:

Podle definice potenciace

Hewitt et al (1982) studovali, že potenciace je léčena různými cestami, např. Zvýšením bioaktivace CCl4, upřednostňující tvorbu fosgenu před CCl3 zobrazující jaterní glutathion a zvyšující citlivost subcelulárních organel.

Existují další chemikálie, jako jsou anti & shymetabolites, které projevují svoji toxicitu interferencí s metabolickými cestami. Phalloidin působí prostřednictvím připojení k membránovým receptorům.

Řada chemicky příbuzných sloučenin, např. chloroform, tetrachlorethan a tetra-bromid uhličitý, stejně jako fosfor, působí podobně.

Zesilovací testy lze provádět velmi snadno. Určitá frakce smrtelných dávek dvou toxických látek s podobným způsobem účinku může být vystavena testovacím zvířatům a parametr může být vybrán na základě jejich způsobu účinku jako měřítko toxického účinku.

Podobně může být souhrnná frakce obou toxických látek aplikována společně a stejný parametr může být znovu změřen pro kvantifikaci toxického účinku produkovaného těmito toxickými látkami.

já. Aplikace DDT s C6H6 (benzen) potencuje své toxické působení na hmyzí škůdce

DDT + benzen → Další toxicita

ii. Použití alkoholu s barbiturátem zesiluje jeho toxické působení

C2H5OH + barbiturát → Další toxicita

iii. Použití morfinu s heroinem zesiluje jeho toxické působení

Morfin + heroin → Další toxicita

Chemické sloučeniny, které mají v kombinaci větší účinky, než když působí jednotlivě, se nazývají synergisté a jev jako synergismus.

(a) Mnoho léků má větší účinek v kombinaci, tj. – (i) použití filixmas s ricinovým olejem zvyšuje účinek první proti tasemnici, (ii) adrenalin, pokud je aplikován s prokainem, se stává účinnějším.

b) Nejčastěji používaným synergentem pesticidů je pyrethrin s piperonylbutoxidem. Ten zvyšuje toxicitu pyrethrinu desetkrát.

5. Patologická a histologická a shylogická vyšetření :

Po podání toxické látky nebo expozici toxickým látkám v životním prostředí vykazují postižené orgány různé patologické a histologické změny. Histologická a patologická vyšetření v kombinované formě představují histopatologické vyšetření.

Například ke studiu účinku jakéhokoli chemického/toxického činidla se například nejprve použije hrubá morfologie jater zvířete, tj. Krysy. Barva a vzhled cílové tkáně toxickou látkou ve srovnání s kontrolní skupinou často indikují povahu toxicity, jako je ztučnění jater nebo cirhóza. Čistá hmotnost je často velmi citlivým indikátorem toxického účinku na játra.

Histopatologická vyšetření mohou odhalit místo, rozsah a morfologickou povahu specifických tkáňových lézí viz. renální léze, jaterní léze atd.

Sharrat a Frazer (1963) uvedli, že histopatologická vyšetření v určitých případech, tj. toxikologie ledvin, se ukázaly být citlivější než funkční testy.

Histologická vyšetření mohou být dvou typů:

Světelná mikroskopie jakéhokoli cílového orgánu, tj. játra, může odhalit různé histologické abnormality, např .:

(vii) Buněčné vakuolace atd.

b) Elektronová mikroskopie:

Elektronová mikroskopie se ukazuje být mnohem citlivější než světelná mikroskopie. Je užitečný při hodnocení ultrastrukturálních změn v buňkách, jako jsou mitochondrie, lysozomy a další organely. Je natolik užitečný při detekci hustoty různých buněčných organel, jako jsou mitochondrie a lysozomy.

Pozorování subcelulárních změn spolu s biochemickými nálezy jsou často užitečná při zobrazování mechanismu účinku toxických látek.

Některé histopatologické studie na konkrétních tkáních zvířat provedené různými autory pod různými toxickými látkami byly shrnuty v tabulce 16.2:

Ačkoli bylo shledáno užitečné patologické a histologické vyšetření v toxikologii při hodnocení rozsahu poškození v různých tkáních, přesto mohou být užitečnými indikátory imunitních funkcí také různé patotoxické údaje. Například atymie brzlíku se jeví jako velmi citlivý indikátor imunotoxicity. Nedostatek lymfoidních folikulů a zárodečných center ve slezině svědčí o nedostatku B-buněk, zatímco nedostatek T-buněk je charakterizován lymfoidní hypoplazií v parakortikálních oblastech.

Důležitá patotoxická a shylogická hodnocení jsou:

(i) Hematologický profil - počet hemoglobinu, erytro a shycytů, počet leukocytů, diferenciální počet buněk.

ii) Klinická chemie- kreatinfosfokináza (CPK), kyselina kreatininová a alkalická fosfatáza, laktátdehydrogenáza (LDH), cholinesteráza,

(iii) Sérové ​​proteiny - poměr albumin, globulin, albumin/globulin.

(iv) Závaží - tělo, slezina, brzlík, játra, ledviny a

(v) Histologie - játra, brzlík, plíce, ledviny, srdce, slezina.

6. Další testy toxicity:

A. Teratogenní testy:

Teratogeneze je tvorba vrozených vad (řecky teras = monstrum). Tento typ onemocnění je znám již desítky let a je důležitou příčinou chorobnosti a úmrtnosti novorozenců. Z 320 lidských těhotenství zkontrolovaných Murphym (1928) bylo zaznamenáno 14 případů dětí s malým obvodem hlavy a mentální retardací. Jejich matky však byly v prvním trimestru vystaveny terapeutickému záření.

Nová éra v teratologii byla zahájena v důsledku klinického užívání thalidomidu, sedativního hypnotika.

Mnoho léčiv, potravinářských přídatných látek, pesticidů, kontaminantů životního prostředí a záření atd. Způsobuje potenciální teratogenitu.

Proces tvorby gamet se nazývá gametogeneze - vývoj u mužů je spermatogeneze, zatímco u žen se nazývá oogeneze.

Chemobiokinetické studie ukazují, že toxické látky mohou interferovat s různými událostmi reprodukčního cyklu testovaného zvířete. Toxické látky mohou působit přímo na reprodukční systém nebo nepřímo prostřednictvím určitých žláz s vnitřní sekrecí. Než toxické látky působí přímo, musí se dostat k cílovým orgánům v dostatečně vysoké koncentraci.

Tato koncentrace může být vyšší nebo nižší než v krvi. Například u DDT je ​​koncentrace ve vaječníku téměř 80krát vyšší než v plazmě. Fabro (1978) pozoroval, že řada dalších látek může proniknout do oocytu, vejcovodu, děložní tekutiny a blastocysty.

Toxicita xenobiotik na varlatech je ovlivněna bariérou krevních varlat (BTB) a aktivitou určitých enzymů. BTB je komplexní mnohobuněčný systém složený z obou myoidních buněk obklopujících semenotvorné tubuly a několika bariér. Rychlost pronikání chemikálií (toxických látek) do varlat je úměrná jejich molekulovým hmotnostem a jejich rozdělovacím koeficientům.

Testis obsahuje aktivační i detoxikační enzymatické systémy. Tyto dva enzymové systémy jsou schopné zvyšovat a snižovat toxicitu toxických látek. Kromě toho existuje účinný systém opravy DNA v premeiotických spermatogenních buňkách, ale ve spermatidách ani ve spermiích neexistuje. Mutace mohou být proto vyvolány elektrofilními látkami.

Byly hlášeny různé toxické látky, které nepříznivě ovlivňují spermatogenezi a způsobují atrofii varlat, jak ukazuje tabulka 16.3:

Hypotenzivní léčiva, jako je guanethidin (jako thalidomid), mohou vyvolat těhotenství mimo interferenci se semennou emisí, a nikoli s jakýmkoli přímým účinkem na plod.

Různé chemikálie mohou být toxické pro reprodukční funkce žen. Některá toxická činidla ovlivňují oocyt, jiná (např. Haloperidol) brání implantaci nebo ovlivňují vývoj a růst konceptu, např. Nikotin a DDT nižší hmotnost plodu u králíků. Některé toxické látky, např. spironolakton, mají různé účinky na reprodukční funkce, jako je interference s ovulací a implantací a zpomalení vývoje pohlavních orgánů potomstva.

Shukla J. P. a Pandey K. (1983, 1984, 1985) provedli rozsáhlé studie určitých kovových toxických látek, jako je arsen, o reprodukčním cyklu (testikulární a ovariální cyklus) sladkovodní teleost a pozorovali narušený reprodukční vývoj varlat a vaječníků během různých fází.

Krysy nebo myši jsou obecně vybranými zvířaty pro reprodukční testy. Minimálně 20 žen a 10 mužů je umístěno do každé ze tří dávkových skupin spolu s kontrolní skupinou. Dávky jsou zvoleny tak, že vysoká dávka vyvolá určité minimální toxické příznaky, ale nepovede k úmrtnosti vyšší než 10%, tj. LD10 po určené období. Nízká dávka nevyvolá žádný pozorovatelný účinek.

Samcům se před chovem dávkuje po celou dobu spermatogeneze (60-80 dní) a samicím po celou dobu vývoje vajíček (16 dní).Dávkování samic pokračuje během březosti a laktace. Zkoušená chemická látka (toxická látka) by měla být podávána způsobem, který se nejvíce podobá podmínkám expozice člověka.

Stanovit potenciální účinek chemikálie na reprodukční funkci potomků (F1), potomci druhé generace (F2) je chován a chován k reprodukční imunitě.

U dospělých zvířat se sleduje tělesná hmotnost, spotřeba potravy, celkový vzhled, říje a páření. Rovněž je zaznamenána plodnost, hnízdění a kojení. Polovina krysích matek byla usmrcena 13. den březosti kvůli vyšetření corpora lutea, implantací a resorpcí.

Druhá polovina krysích matek může porodit svá mláďata. Mláďata jsou vyšetřována na velikost vrhu, počet mrtvě narozených, rozdělení pohlaví a vrozené anomálie. Kromě toho se zaznamenává životaschopnost a hmotnost mláďat při porodu, 4. den a při odstavu, s výhodou také 12. nebo 14. den. Sluchové a zrakové funkce a chování se také vyšetřují na jemné vrozené vady.

Příslušný počet mužů a žen je náhodně vybrán ze všech generací a vyšetřen histopatologicky, zejména s ohledem na reprodukční orgány.

Z popsaných údajů lze odvodit následující reprodukční indexy:

Procento páření vedoucích k otěhotnění.

Procento těhotenství vedoucích k narození živých vrhů.

Procento živých mláďat, která přežijí 4 dny nebo déle.

Procento mláďat žijících 4. den, které přežily 21 dní nebo déle.

proti. Páření index (procento cyklů říje, které měly páření).

vi. Index mužské plodnosti (procento mužů vystavených plodným negravidním ženám, které vedly k otěhotnění).

vii. Index plodnosti žen (procento žen vystavených plodným mužům, které vedly k těhotenství) a

viii. Indexy přežití 12 nebo 14 dní.

Vícegenerační reprodukční studie může odhalit řadu škodlivých účinků na reprodukční funkce. Běžná je však nespecifická odpověď (např. Netěhotenství). Může následovat neobvyklé způsoby podávání chemikálie, jako je inhalace, topická aplikace do oka nebo nosu a rodičovské podání. Nadměrné zacházení může také narušit normální reprodukční funkci.

Patologické vyšetření může odhalit potlačení spermatogeneze, pokročilá stadia atrézie folikulů a ovulační nebo meiotické selhání.

Aby se ušetřil čas a náklady, muži z rodičovské generace (F0) použité ve vícegenerační studii lze využít v dominantním smrtícím testu a druhý vrh potomků první generace (F1b) mohou být chováni ke studiu teratogenity.

Účinky odhalené ve vícegeneračních reprodukčních studiích popsaných výše mohou vyplývat z otcovské, mateřské nebo fetální expozice. Proto se často provádějí další testy ke stanovení příčiny účinku.

Je popsáno několik takových reprodukčních testů:

já. Prenatální a postnatální studie:

Takové studie se často provádějí za účelem stanovení účinků na pozdní vývoj potomstva. Postup je v podstatě stejný jako u vícegenerační studie, kromě toho, že jsou ošetřovány pouze ženy a jejich léčba pokrývá pouze poslední třetinu těhotenství a po celou dobu a laktaci. Data vrhu, jak je popsáno výše, jsou zaznamenána a vyhodnocena.

ii. Analýza spermatu:

Je užitečný v epidemiologických a zvířecích studiích. Počet spermií a jejich pohyblivost, přežití a morfologie často poskytují informace o škodlivých účincích na varlata.

iii. Testy profúzních mužských reprodukčních traktů:

Bohaté reprodukční cesty u mužů byly nalezeny jako užitečný model při studiu účinků toxických látek na sekreci a akumulaci androgenů.

Pro studium škodlivých účinků toxických látek Brackett (1978) popsal postup využívající in vitro studii škodlivých účinků pozorováním vývoje oplodněných vajíček.

Oko, které má složitou strukturu, je sférické tělo a je pokryto převážně třemi vrstvami nebo vrstvami tkání - sklérou, cévnatkou a sítnicí. Sklerotický plášť se skládá hlavně z vláknitých tkání. Srst choroidů se skládá z pigmentů a cév a sítnice se skládá z nervových vláken, buněk a speciálních receptorů. Ve skutečnosti nejsou průhledné, ale světlo je vpuštěno do přední části oka, kde jsou tři vrstvy nahrazeny řadou tkání, zejména rohovky a čočky.

Rohovka vzniká úpravou skléry. Skládá se z relativně tlustého stromatu a vpředu je pokryto epitelem, který se skládá z několika vrstev buněk a Bowmanovy membrány, a za tím membránou Descimet ’s a endotelem. Rohovka a přední část skléry a vnitřní část očních víček jsou pokryty tenkou vrstvou spojivky.

Čočka je vytvořena z průhledných vláken uzavřených v pouzdru čočky. Je zavěšena ciliárním zonulem na řasnaté těleso a její zakřivení je nastavitelné stahem a relaxací ciliárního svalu.

Prostor mezi čočkou a rohovkou je vyplněn komorovou vodou. Také v tomto prostoru a těsně před objektivem je duhovka. Duhovka je silně pigmentovaná a bohatá na cévy. Duhovka má centrální otvor - zornici.

Sítnice je fotosenzitivní struktura, která reaguje na světelné podněty. Skládá se z několika vrstev. Nejvzdálenější je pigmentovaný epitel. Vedle jsou sítnicové tyčinky a čípky, což jsou neurální struktury reagující na světlo. Jsou spojeny s gangliovými buňkami prostřednictvím bipolárních buněk. Axony z gangliových buněk se sbíhají a vystupují z oka v optické papile.

Vzhledem k různorodé fyziologické povaze a prostorovým vztahům mohou tyto oční struktury vykazovat řadu účinků v důsledku expozice toxickým látkám.

Oftalmoskop se používá k hodnocení škodlivých účinků xenobiotik na různé části sítnice. Vyšetření má obvykle vysledovat existenci edému, hyperemie, atrofie optického disku, pigmentace nebo stav cév. Lze vysledovat také změny sklivce, čočky, komorové vody, duhovky a rohovky.

Účinek na zorné pole lze snadno stanovit pouze u lidí, ale ne u laboratorních zvířat, kromě primátů (kromě člověka). Může odhalit ztrátu periferního vidění v důsledku expozice jakémukoli xenobiotiku.

Při experimentech s oftalmickou toxicitou jsou také užitečné postupy zahrnující přístrojové vybavení, tj. Elektro-okulografii, a vizuálně vyvolané reakce.

Světelná mikroskopie může také odhalit místo působení toxických látek na oko. Elektronová mikroskopie může odhalit ultrastrukturální změny a biochemické studie mohou objasnit mechanismus toxických účinků.

Například chorochin byl pozorován světelnou mikroskopií, která způsobila zesílení pigmentového epitelu, následovala migrace pigmentu do vnější jaderné vrstvy a nakonec celková atrofie fotoreceptorů. Elektronová mikroskopie ukázala mitochondriální bobtnání a dezorganizaci endoplazmatického retikula ve vnitřním segmentu fotoreceptoru.

Biochemické studie odhalily inhibici mnoha enzymatických reakcí, zejména reakcí souvisejících s metabolizmem bílkovin pigmentového epitelu.

K posouzení oční dráždivosti xenobiotik se široce používají testy oční dráždivosti. Albino králíci jsou obecně zvířaty volby. Navzdory variabilitě výsledků se testy na králících osvědčily při predikci podráždění očí u lidí.

Velký počet pokusů na zvířatech a klinických studií naznačuje, že existuje spravedlivá korelace mezi lidmi a zvířaty v jejich reakcích na xenobiotika, pokud jde o tvorbu katarakty a retinopatii.

Účinky na oko lze zjistit po topické aplikaci toxických látek. V určitých případech může mít systémové podávání také za následek nežádoucí oční změny.

Krysy albínů se používají hlavně ke stanovení oční dráždivosti očních léků a jiných chemikálií, které by mohly přijít do styku s očima. Psi a nelidští primáti, viz. opice rhesus, mohou být také použity jako testovací zvíře.

Pro testování oční dráždivosti byl jako standardní postup přijat test popsaný Draize a Kelley (1952).

Specifikuje použití devíti králíků. Do jednoho oka každého králíka se nakape 0,1 ml testovaného materiálu. U tří z devíti králíků se testovaný materiál promyje 20 ml vlažné vody 2 sekundy po instilaci a u dalších tří králíků se promytí provede se 4sekundovým zpožděním. U zbývajících tří králíků zůstávají oči nemyté. Oční reakce se odečítají pouhým okem nebo pomocí ruční sklíčko 24, 48 a 72 hodin a 4 a 7 dní po ošetření.

Reakce spojivky (zarudnutí, chemóza a výtok), rohovky (stupeň a rozsah neprůhlednosti) a duhovky (ucpání, otok a cirkumcornální injekce) jsou hodnoceny podle specifikované stupnice. Byla také použita řada barevných obrázků - jako vodítko pro klasifikaci podráždění očí americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (1965).

Dále v roce 1980 Griffith et al doporučil následující body, které je třeba vzít v úvahu při provádění testů podráždění očí:

1. Dávka 0,01 ml, nebo její hmotnostní ekvivalent pevných látek a prášků, se aplikuje přímo na centrální povrch rohovky alespoň šesti očí bez následného vyplachování nebo manipulace s víčky.

2. Vyhodnocení dráždivosti může být založeno na mediánu doby, po kterou se oči vrátí do normálu, namísto použití skórovacího systému založeného na typu a rozsahu škodlivých účinků produkovaných toxickými látkami.


Esej o toxikologii: Úvod, definice, rozsah, toxiny a toxické efekty

V této eseji budeme diskutovat o eseji o toxikologii:- 1. Úvod do toxikologie 2. Definice toxikologie 3. Dřívější vývoj 4. Vztah k jiným vědám 5. Rozsah 6. Toxikologie životního prostředí 7. Jazyk 8. Portály vstupu toxinu 9. Distribuce toxinu 10. Metabolismus toxinu 11. Místa účinku toxinu 12. Vylučování toxinu 13. Povaha toxických účinků 14. Moderní toxikologie.

  1. Úvod do toxikologie
  2. Definice toxikologie
  3. Dřívější vývoj v toxikologii
  4. Vztah toxikologie k jiným vědám
  5. Rozsah toxikologie
  6. Environmentální toxikologie
  7. Jazyk toxikologie
  8. Portály vstupu toxinu
  9. Distribuce toxinu
  10. Metabolismus toxinu
  11. Místa působení toxinu
  12. Vylučování toxinu
  13. Povaha toxických účinků
  14. Moderní toxikologie

Esej č. 1. Úvod do toxikologie:

Věda toxikologie, se zabývá studiem interakcí mezi chemikáliemi a biologickými systémy za účelem kvantitativního stanovení nežádoucích účinků na živé organismy a zkoumáním podstaty, výskytu, mechanismu produkce, faktorů ovlivňujících jejich vývoj a reverzibility takovýchto nežádoucích účinků. Formálně se zdá, že jde o mladou vědu, nicméně koncepci vytvořil lékař známý jako Paracelsus. Borzellaca (2000) ocenil Paracelsa jako předzvěst moderní toxikologie.

Paracelsus, Philippus Theophrastus Aureolus Bombastus von Hohenheim, “father of Chemistry and the reformer of “materia medica ”, the “Luther of Medicine ”, the “godfather of modern chemotherapy ”, the founder of medical chemistry , zakladatel moderní toxikologie, současník Leonarda da Vinciho, Martina Luthera a Nicholase Copernicuse, se narodil poblíž nebo ve vesnici Einsiedeln poblíž Curychu ve Švýcarsku 10. nebo 14. listopadu 1493. Paracelsus studoval na řadě univerzit v Evropa & amp. Udělila doktorát v roce 1516 z University of Ferrara. Právě v této době přijal jméno Paracelsus (Para- vedle, za a celsus- slavný římský lékař).

Paracelsus zlevnil Galenovu humorální teorii, která předpokládala, že rovnováha mezi čtyřmi humory v těle (krev, hlen, žlutá a černá žluč) je pro zdraví zásadní. Paracelsus věřil ve tři humory- sůl (představující stabilitu), síru (představující hořlavost) a rtuť (představující likviditu).

On definoval nemoc jako oddělení jednoho humoru od ostatních dvou. Navrhl princip jednoduchosti, což znamená, že “a jed v těle bude vyléčen podobným jedem ”. Do medicíny zavedl chemii. Svůj zájem o chemii a biologii rozšířil na to, co nyní považujeme za toxikologii. Temkin a Coworkers (1996) shrnuli základní principy paracelsianismu.

Od té doby byl toxikologický vývoj svědkem nových výšin. Válka a vyhlídky na válku hrály ve vývoji toxikologie velkou roli. V první světové válce byla na bojištích ve Francii použita řada chemikálií. Profesionální toxikologie vznikla v 19. století jako produkt průmyslové revoluce.

Rozvoj chemického a farmaceutického průmyslu v 19. a 20. století zrodil regulační toxikologii. Rostoucí obavy o zdraví spotřebitelů a životního prostředí v posledních třech desetiletích přivedly toxikologii do věku vědy. Druhá světová válka nabídla podnět k vývoji environmentální toxikologie.

Esej č. 2. Definice toxikologie:

Toxikologii lze jednoduše definovat jako vědní obor zabývající se jedy. Obecně řečeno, jed je jakákoli látka způsobující škodlivé účinky v organismu, kterému je podáván, ať už záměrně nebo náhodou. Je zřejmé, že tento účinek spolu úzce souvisí, protože jakákoli látka v dostatečně nízké dávce je bez účinku, zatímco mnoho, ne -li většina látek, má škodlivé účinky při vyšší dávce.

Velká část toxikologie se zabývá sloučeninami exogenními pro normální metabolismus organismu. Takové sloučeniny se označují jako cizí sloučeniny nebo v poslední době jako xenobiotika. Mnoho sloučenin endogenních pro organismus, například metabolické meziprodukty, jako je glutamát, a hormony, jako je tyroxin, je toxické, pokud jsou podávány v nepřirozeně vysokých dávkách.

Podobně stopové prvky, jako je selen, které jsou v potravě v nízkých koncentracích zásadní, jsou často toxické při vyšších hladinách. Ať už jsou škodlivé účinky fyzikálních jevů, jako je ozařování, zvuk, teplota a vlhkost, zahrnuty v toxikologii, se zdají být do značné míry závislé na preferencích spisovatele, je vhodné zahrnout je do široké definice toxikologie.

Metoda hodnocení toxických účinků je dalším parametrem značné složitosti. Akutní toxicita, obvykle měřená jako úmrtnost a vyjádřená jako LD50– dávka potřebná k usmrcení 50% populace dotyčného organismu za stanovených podmínek- je pravděpodobně nejjednodušším měřítkem toxicity.

I tak reprodukovatelnost LD50 hodnoty velmi závisí na tom, do jaké míry je mnoho proměnných řízeno. Patří sem věk, pohlaví a fyziologický stav zvířat, jejich strava, teplota a vlhkost prostředí a způsob podávání toxické látky.

Chronická toxicita se může projevovat různými způsoby - například karcinomy, katarakta, peptické vředy a reprodukční účinky. Kromě toho mohou mít sloučeniny různé účinky v různých dávkách. Vinylchlorid, silný hepatotoxický při vysokých dávkách, je karcinogen s velmi dlouhým latentním obdobím při nízkých dávkách.

Většina léků má terapeutické účinky v nízkých dávkách, ale ve vyšších hladinách je toxická. Relativně netoxická kyselina acetylsalicylová (aspirin) je užitečné analgetikum při nízkých dávkách, je toxické při vysokých dávkách a při chronickém používání může způsobit peptické vředy.

Značné rozdíly existují také v toxických účincích stejné sloučeniny podávané různým zvířatům nebo dokonce stejnému zvířeti různými cestami. Insekticid Malathion má nízkou toxicitu pro savce, zatímco je dostatečně toxický pro hmyz, aby byl široce používaným komerčním insekticidem. Cesta vstupu toxických látek do zvířecího těla je často orální, v potravinách nebo pitné vodě v případě mnoha chronických kontaminantů životního prostředí, jako jsou zbytky olova nebo insekticidů, nebo přímo jako v případě náhodných nebo záměrných akutních otrav.

Jiné způsoby neexperimentální otravy zahrnují dermální absorpci a plicní absorpci. Výše uvedené způsoby podávání se všechny používají experimentálně a kromě toho je několik typů injekcí také běžných -nitrožilních, intraperitoneálních, intramuskulárních a subkutánních. Toxicita mnoha sloučenin se liší desetkrát nebo více v závislosti na způsobu podávání.

Esej # 3. Dřívější vývoj v toxikologii:

Brzy byla studována povaha a velikost toxických účinků. Na scéně následně dominovaly faktory viz.- fyzikálně-chemické vlastnosti látky, její biokonverze, podmínky expozice a přítomnost biologicky ochranných mechanismů.

Morfologické a biochemické poškození způsobené toxinem bylo klasifikováno jako zánět, nekróza, inhibice enzymů, biochemické odpojení, smrtící syntéza, peroxidace lipidů, kovalentní vazba, receptivní interakce, imunitně zprostředkované přecitlivělé reakce, genotoxicita, vývojová a reprodukční toxicita a farmakologické účinky.

V roce 1848 publikoval Blake ve Spojených státech svůj názor, že biologická aktivita soli je dána její zásaditou nebo její kyselou složkou, a nikoli celou solí, protože u dusičnanu olovnatého to byla olověná část a ne octanová nebo dusičnanová část. Poprvé to byla odvážná myšlenka, protože až v roce 1884 Arrhenius představil svoji teorii elektrolytické disociace.

Skotští autoři Crum Brown a Fraser (1869) učinili zásadní objev. Napsali: „Nemůže být důvodné pochybovat o tom, že existuje vztah mezi fyziologickým působením látky a jejím chemickým složením a konstitucí“, přičemž druhým termínem je vzájemné vztahy atomů v látce.

Tento objev byl prvním, kdo na přelomu tohoto století ukázal vztah mezi strukturou a akcí. Ernest Overton a Hans Meyer nezávisle předložili “Lipoidní teorii buněčné deprese ”. Toto uvádí, že chemicky inertní látky mají depresivní vlastnosti na buňky (zejména ty z centrálního nervového systému), které jsou bohaté na lipidy a že čím vyšší jsou rozdělovací koeficienty, tím větší je depresivní účinek.

Myšlenka, že léky působí na receptory, začala John Langley v (1878) v Cambridge. Později Langley vytvořil termín ‘receptivní látky ’. Paul Ehrlich již v Německu používal termín receptor. Ehrlich ve své adrese na adresu Nobelovy ceny nastínil receptor jako malou chemicky definovanou oblast, která byla normálně obsazena výživou a metabolismem buněk, ale která místo toho mohla pojmout specifické antigeny nebo léky.

Myšlenka receptoru byla nejprve přijata se skepticismem kvůli opakovanému selhání izolace jakékoli takové látky.Myšlenka receptorů se však stala pevnější díky práci Alfreda Clarka, který ukázal, že kombinace léku s receptorem kvantitativně následuje zákon hromadné akce. Svou práci shrnul do monografie, několik let před svou smrtí v roce 1941.

Období druhé světové války (1939-1944) bylo přelomovým ve studiu vztahu struktury a akce.

Bylo období, kdy vztahy mezi dávkou a odpovědí vysoce převládaly. Rozvoj fyziologie a biochemie také ovlivnil růst toxikologie. Metabolismus látek byl vhodně klasifikován jako reakce fáze – I a fáze – II.

Ke studiu toxicity anorganických kationtů byl aplikován koncept QSAR (vztahy aktivity kvantitativní struktury). Zatímco molekuly organických sloučenin odrážejí své vlastnosti jako celek, anorganické sloučeniny se v různých stupních disociují a vlastnosti je tedy třeba přičíst aniontům, kationtům nebo nedisociovaným molekulám.

Anorganické kationty mohou tvořit komplexy s anorganickými nebo organickými ligandy, které přispívají k novým vlastnostem komplexu. Složky tohoto systému (kationty, anionty, nedisociované molekuly) se mohou navzájem ovlivňovat v závislosti na poměru mezi složkami. Kvantitativní vztahy mezi chemickou strukturou komplexu a biologickou aktivitou vytvořily v toxikologii novou linii účinku.

Studie QSAR vytvořily koncept molekulární konektivity s cílem charakterizovat organické biologicky účinné látky. Index konektivity je odvozen z numerického hodnocení rozsahu větvení chemických vazeb v úseku molekuly. Existuje korelace mezi indexem konektivity a toxicitou kationtů.

Esej # 4. Vztah toxikologie k jiným vědám:

O toxikologii se často říká, že je oborem farmakologie, což je věda, která se zabývá především terapeutickými účinky exogenních látek a všemi chemickými a biochemickými důsledky těchto účinků. Protože rozsah terapeutických dávek farmakologických sloučenin je obvykle poměrně malý a většina těchto sloučenin je při vyšších dávkách toxická, může být vhodnější považovat farmakologii za odvětví toxikologie.

Toxikologie jasně souvisí se dvěma aplikovanými biologiemi-medicínou a zemědělstvím. V prvním případě jsou klinická diagnostika a léčba otrav a řízení toxických vedlejších účinků významnými oblastmi, zatímco v těch druhých má vývoj zemědělských biocidů, jako jsou insekticidy, herbicidy, nematocidy a fungicidy, velký význam.

Detekce a řízení účinků mimo dosah těchto sloučenin je také oblastí rostoucího významu, která je nezbytná pro jejich další používání. Toxikologii lze také považovat za oblast základní biologie, protože přizpůsobení organismů toxickému prostředí má důležité důsledky pro ekologii a evoluci.

Nástroje chemie a chemické biologie od adaptace organismů a pokroku v toxikologii úzce souvisí s vývojem nové metodiky. Chemické látky poskytují analytické metody pro toxické sloučeniny, zejména pro forenzní toxikologii a analýzu reziduí, a biochemické poskytují techniky pro zkoumání metabolismu a způsobu účinku toxických sloučenin.

Na druhé straně studie chemie toxických sloučenin přispěly k základní organické chemii a studie enzymů zapojených do detoxikace a toxického působení přispěly k našim základním znalostem biochemie.

Toxikologie v nejobecnějším smyslu může být jednou z nejstarších praktikovaných věd. Od svých počátků si člověk musel být vědom mnoha toxinů, jako jsou hadí jedy a jedovaté rostliny. Z nejranějších písemných záznamů je zřejmé, že staří měli značné znalosti o jedech.

Řekové využívali jedlovec jako způsob popravy, konkrétně Římané hodně využívali jedy k politickým a jiným vraždám. Ve skutečnosti to byl Dioscorides, Řek na dvoře Nero, kdo provedl nejdříve známý pokus klasifikovat jedy.

Ačkoli otravy se mnohokrát a na mnoha místech těší značné módě, vědecké studium toxikologie lze pravděpodobně datovat od Paracelsa, který v šestnáctém století předložil nutnost experimentovat a zahrnoval mnoho ze svého spektra zájmů, které by dnes byly klasifikovány. jako toxikologie.

Moderní studium toxikologie je obvykle datováno Španělem Orfila (1787-1853), který na univerzitě v Paříži identifikoval toxikologii jako samostatnou vědu. Mezi jeho mnoho příspěvků, on navrhl chemické metody pro detekci jedů a zdůraznil hodnotu chemické analýzy poskytnout právní důkaz. V roce 1815 byl také autorem první knihy věnované výhradně toxickým účinkům chemikálií.

Toxikologii lze rozdělit různými způsoby. Loomis označuje tři “základní ” pododdělení jako environmentální, ekonomické a forenzní. Environmentální toxikologie se dále dělí na takové oblasti, jako je znečištění, zbytky a průmyslová hygiena. Ekonomická toxikologie se údajně věnuje vývoji léčiv, potravinářských přídatných látek a pesticidů a forenzní toxikologie se zabývá diagnostikou, terapií a medikolegálními aspekty. Je zřejmé, že tyto kategorie se například vzájemně nevylučují, mimo cílové účinky pesticidů jsou považovány za environmentální, zatímco vývoj pesticidů je ekonomický.

Environmentální toxikologie je nejrychleji rostoucí vědní obor. Veřejné znepokojení nad látkami znečišťujícími životní prostředí a jejich možnými chronickými účinky, zejména karcinogenitou, vyvolalo ve Spojených státech nové výzkumné a regulační agentury a v poslední době zákon o kontrole toxických látek.

Podobný vývoj probíhá také v mnoha dalších zemích. Rozsah látek znečišťujících životní prostředí je obrovský, včetně průmyslových a domácích odpadních vod, produktů spalování fosilních paliv, zemědělských chemikálií a mnoha dalších sloučenin, které lze nalézt v potravinách, vzduchu a vodě. Stejnému zkoumání podléhají také sloučeniny jako potravinářské přídatné látky a kosmetika.

Často jsou zmiňovány další dílčí speciality, které do výše uvedených divizí nezapadají. Behaviorální toxikologie, oblast rostoucího významu, by mohla být zapojena do kteréhokoli z nich a je obvykle považována za samostatnou dílčí specializaci. Analytická toxikologie poskytuje metody používané v podstatě v každé oblasti předmětu, zatímco biochemická toxikologie poskytuje základní základ pro všechna odvětví toxikologie.

Jako každý jiný specializovaný obor má i environmentální zdraví svůj vlastní jazyk. Některé termíny mohou vyžadovat úvodní slova.

Toxický, centrální koncept jednoduše znamená schopný způsobit nemoc. Druhy nemocí způsobených toxiny z prostředí se běžně dělí na akutní a chronické. Akutní onemocnění jsou taková onemocnění, která se objeví krátce po vystavení toxické sloučenině, trvají relativně krátkou dobu a pak se vyřeší sama, i když odezní smrt.

Termín subakutní se také příležitostně používá k popisu poruch s jemnými příznaky, které nejsou bez zvláštních testů okamžitě zřejmé. Vedoucí pracovníci se například často zdají být mnohem zdravější, než když je důkladná lékařská prohlídka odhalí jako chronická onemocnění, která se naopak mohou objevit roky nebo dokonce desetiletí po expozici a která mohou život oběti a#8217 s.

Existují tři zvláštní druhy toxických nebezpečí, která mají zvláštní význam pro zdraví životního prostředí: karcinogeny, mutageny a teratogeny. Jak většina z nás ví, karcinogenní látka je látka, která způsobuje rakovinu. Mutagenní látka je látka, která způsobuje změny v genetickém materiálu buňky. Spontánní, přirozené mutace se v našich tělesných buňkách vyskytují po celou dobu, kdy drtivá většina z nich nezpůsobuje žádné poškození, a i když to udělají, je to obvykle omezeno na životnost buňky, ve které se vyskytují.

Ale ve vzácných případech může buňka dále růst a dělit se poté, co mutagen změnil její základní genetickou strukturu, a pokud je tato mutace přenesena na následující generace prostřednictvím vajíčka nebo spermatu, může způsobit vrozené vady, dědičná onemocnění, mentální nedostatek, zvýšenou náchylnost k nemocem a řadu dalších abnormalit a poruch. Pokud jsou mutované geny recesivní, může trvat více než jednu generaci, než se tyto efekty projeví.

Mutagenita a karcinogenita spolu nějakým způsobem souvisí, ale zatím si nebyli jisti, jak. Radiace je pravděpodobně nejznámějším příkladem mutagenního nebezpečí pro životní prostředí.

Kontaminace se měří z hlediska koncentrace látky v životním prostředí a měření koncentrace se řídí řadou různých konvencí. Nejběžnější systém využívá metrické jednotky, zejména miligram (jedna tisícina gramu, zkráceně mg) a mikrogram (jeden milion gramu, zkráceně Ì g). Občas mohou být při velmi rafinovaných, ultrazvukově citlivých měřeních použity nanogramy (jedna miliardtina gramu), pikogramy (jedna biliontina gramu) a dokonce i menší jednotky.

Koncentrace kontaminantu jeden miligram na kilogram je zjevně stejná jako jedna část kontaminující látky na milion dílů nekontaminující látky nebo 1 ppm, a tato alternativní metoda indikace relativních koncentrací je také široce používána, zejména pro látky znečišťující ovzduší, potravinářské přídatné látky a zbytky pesticidů. Pojmy ppm a ppb (části na miliardu) jsou běžné- ppt (části na bilion) se objevují jen výjimečně.

Expozice je způsob, jak říci, že kontaminace v životním prostředí přešla do organismu, v němž je lidská bytost vystavena toxické sloučenině, pokud se do jejího těla dostalo určité množství této látky. Expozice neznamená, že se člověk pouze nachází v blízkosti toxické látky.

Pokud například projdete kolem bubnu s varovným štítkem a obsahujícího toxin, nemusíte být nutně vystaveni všemu, co obsahuje. Pokud však buben unikne svým obsahem do vzduchu nebo půdy a znečišťuje vzduch, který dýcháte, nebo vodu, kterou pijete, pravděpodobně budete jeho obsahu vystaveni.

Expozice mohou být stejně jako nemoci rozděleny na akutní a chronické typy. Akutní expozice jsou ty, které se vyskytují po krátkou dobu, často vysokým koncentracím nebezpečné látky. Chronické expozice, které jsou mnohem běžnější u široké veřejnosti, zahrnují delší časové období a většinou nižší koncentrace. Dávka je termín pro měření expozic.

V zásadě dávka, kterou osoba vystavená toxické látce obdrží, závisí na její koncentraci v bezprostředním prostředí a na délce expozice. Protože je však interakce lidí a prostředí složitý, neustále se měnící proces, může při určování dávky hrát roli i řada dalších faktorů.

Dávka může být funkcí povětrnostních podmínek, perzistence a rozpustnosti toxické látky v biosféře, velikosti jejích molekul nebo částic, přítomnosti dalších sloučenin v prostředí, s nimiž může reagovat, věku a celkového zdravotního stavu exponovaný jedinec, ať už je látka vdechována, polykána nebo absorbována kůží, a účinnost přirozené obranyschopnosti těla při detoxikaci látky a jejím odstranění z těla.

Některé látky, jako azbest, se v těle stanou prakticky trvalými kontaminanty, jakmile proniknou dostatečně daleko do plic nebo jiných orgánů. Jiné, například methanol, jsou metabolizovány a vylučovány z těla maximálně za několik hodin.

Tendence některých látek shromažďovat se v tkáních živého organismu a zůstat tam je známá jako bioakumulace. Jejich tendence pohybovat se v potravním řetězci vzhůru, když jeden druh spotřebovává jiný, a stále více se koncentruje, se nazývá biomagnifikace.

Tradičně byla prahová hodnota měřitelná úroveň expozice toxické látce, pod níž pravděpodobně nedojde k nežádoucím účinkům na zdraví a nad kterou pravděpodobně bude. Stanovení bezpečnostních standardů pro pracoviště i pro obecné prostředí často zahrnuje předpoklad, že pro daný toxin lze určit, sledovat a prosazovat přibližné prahové hodnoty.

Tento předpoklad byl však v posledních několika desetiletích vystaven různé kritice. Za prvé, často se zdůrazňuje, že ať už to můžeme změřit nebo ne, je zcela možné, že každá molekula každé látky, kterou přijmeme do svého těla, na nás má nějaký účinek. Nemusí to být zjistitelný účinek a nemusí být škodlivý ani dlouhodobý, ale je to účinek.

Tento argument tedy zní, koncept konkrétního mezního bodu, pod kterým je s látkou zacházeno, jako by neexistovala a nad níž je považována za škodlivou, je zavádějící. Daleko vhodnější, zastánci tohoto názoru tvrdí, je předpoklad, že tyto látky mají řadu účinků, počínaje najednou těmi, které jsou nepostřehnutelně molekulární a sahají až ke katastroficky toxickému, nakonec fatálnímu účinku na druhém konci spektra.

LD50 se obvykle vyjadřuje v miligramech na kilogram tělesné hmotnosti. Tedy látka, jejíž LD50 je 2 mg/kg je pětkrát toxičtější než ten, jehož LD50 je 10 mg/kg. Obecně látky s LD50 hodnoty pod 50 mg/kg jsou považovány za vysoce toxické. Ty s hodnotami mezi 50 a 500 mg/kg jsou považovány za středně toxické a ty s hodnotami nad 500 mg/kg jsou považovány za méně toxické.

Hlavními vstupními portály jsou kůže, gastrointestinální trakt a plíce. Je zdůrazněna skutečnost, že ve všech případech musí toxická látka projít řadou biologických membrán, než může být distribuována do celého těla, a že její příjem závisí na povaze membrán a fyzických vlastnostech toxické látky.

Struktura buněčných membrán, v zásadě bimolekulární lipidové letáky s přidruženými proteiny, a jejich různé modifikace jsou představeny v určitém detailu, protože jejich povaha je zodpovědná za skutečnost, že lipofilita je nejdůležitějším determinantem rychlosti vychytávání exogenních molekul. Aktivní transport, pinocytóza atd. Jsou mnohem méně časté než difúze přes lipidové membrány.

Hmyz s voskovitým epikutikulem a rostlinami s voskovitou kůžičkou a stomatálním systémem představuje důležité speciální příklady vstupu toxinu.

Různé faktory zodpovědné za distribuci toxických látek v těle vyžadují diskusi. Jedná se především o vazbu toxických látek na krevní proteiny, zejména lipoproteiny. Lipoproteiny jsou důležitou třídou proteinů, zejména ve vaskulárních tekutinách.

Mění se v molekulové hmotnosti od 200 000 do 10 000,00 a obsah lipidů se pohybuje od 4% do 95%, jsou složeny z triglyceridů, fosfolipidů a volného a esterifikovaného cholesterolu. Ačkoli jsou rozděleny do skupin na základě svých flotačních konstant, každá skupina je ve skutečnosti směsí mnoha podobných lipoproteinů.

Hodnotí se povaha a význam různých typů interakcí ligand-protein, včetně kovalentní vazby, iontové vazby, vodíkové vazby, Vander Waalsových sil a hydrofobních interakcí. Mnoho stejných vazebných sil je také důležitých při interakcích s toxickými receptory.

Zabývá se matematickým přístupem k distribuci toxických látek neboli toxikokinetikou. Poskytuje zjednodušené, ale stále matematicky přísné zpracování distribučních dat, včetně analýzy a formulace matematických modelů.

Většina xenobiotik, která vstupují do těla, tak činí, protože jsou lipofilní. Metabolismus xenobiotik, který je prováděn širokým spektrem relativně nespecifických enzymů, slouží ke zvýšení jejich rozpustnosti ve vodě a umožňuje jejich eliminaci z těla. Tento proces se skládá ze dvou fází. Ve fázi I je do molekuly zavedena reaktivní polární skupina, což z ní činí vhodný substrát pro reakce fáze II.

Reakce fáze I zahrnují dobře známý cytochrom P450 -oxidace závislé na smíšených funkcích, stejně jako redukce, hydrolyzy atd. Reakce fáze II zahrnují všechny konjugační reakce, ve kterých je polární skupina na toxické látce kombinována s endogenní sloučeninou, jako je kyselina glukuronová, glutathion atd. za vzniku vysoce vody - rozpustný konjugát, který lze z těla vyloučit.

V této rané fázi je třeba zdůraznit, že tyto metabolické reakce nejsou detoxikací, protože mnoho cizích sloučenin je metabolizováno na vysoce reaktivní produkty, které jsou zodpovědné za jejich toxický účinek. Patří sem aktivace karcinogenů a hepatotoxických cants.

Ačkoli jsou játra nejvíce studovaným orgánem s ohledem na xenobiotický metabolismus, je známo, že v tomto ohledu je aktivních několik dalších orgánů, ačkoli ani specifická aktivita, ani rozsah metabolizovaných substrátů nejsou tak velké jako v játrech.

Mezi tyto orgány patří plíce a gastrointestinální trakt, jak by se dalo očekávat od orgánů, které jsou důležitým místem pro vstup xenobiotika do těla, a v menší míře dalším důležitým vstupním portálem, kůží. Další orgány, jako například ledviny, mohou být také důležitými místy pro xenobiotický metabolismus.

Protože toxické látky jsou aktivovány a inaktivovány metabolicky, fyziologické faktory ovlivňující rychlost metabolismu mohou mít dramatické účinky na expresi toxicity. Tyto efekty, včetně věku, pohlaví, těhotenství a diety, je třeba vzít v úvahu.

Srovnávací toxikologie má značný význam z hlediska selektivity, odolnosti vůči toxickému působení a environmentálních studií toxických látek, jakož i z akademického hlediska z evolučního hlediska.

Ačkoli lze na základě fylogenetických vztahů provést jen několik generalizací, mezi druhy toxikologického zájmu došlo k mnoha srovnáváním.

Cizí sloučeniny mohou být substráty, inhibitory, induktory enzymů, které je metabolizují, a nezřídka slouží ve více než jedné z těchto rolí. Protože jsou dotyčné enzymy nespecifické, jsou možné četné interakce mezi cizími sloučeninami.

Ty mohou být synergické nebo antagonistické a mohou mít hluboký účinek na expresi toxicity. V závislosti na sloučeninách a enzymech zapojených do konkrétní interakce může být účinek zvýšením nebo snížením buď akutní nebo chronické toxicity. Jsou shrnuty základní principy takových interakcí.

Buněčným typem, který byl nejintenzivněji studován v biochemické toxikologii, je hepatocyt, buňka, která tvoří převážnou část jater. Tyto buňky jsou metabolicky vysoce aktivní, a to jak při normálním intermediárním metabolismu, tak při reakcích zahrnujících xenobiotika. Hlavní buněčné organely zobrazené v diagramu hrají důležitou podrážku v biochemické toxikologii.

Jádro, chromozomy, které obsahují DNA zodpovědnou za většinu proteinů syntetizovaných v buňce, je místem primární reakce karcinogeneze, protože karcinogeny reagují s DNA.V závislosti na toxické látce, orgánu a typu buňky se podobné reakce účastní mutageneze a teratogeneze. Nedávno byl ukázán jaderný obal s aktivním aryl uhlovodíkovým hydroxylázovým systémem.

Mitochondrie jsou místem dráhy přenosu elektronů a oxidační fosforylace, které poskytují místa pro působení mnoha akutních toxických látek.

Endoplazmatické retikulum existuje ve dvou formách- hrubé, což je spojeno se syntézou bílkovin, a zatímco jak hrubé, tak hladké jsou aktivní v oxidaci xenobiotik, druhé z nich má obvykle nejvyšší specifickou aktivitu. Poté, co byly buňky rozrušeny a následovala diferenciální centrifugace, byly tyto dva typy izolovány jako hrubé a hladké mikrozomy.

Sloučeniny vnitřní toxicity a aktivní metabolity produkované v těle nakonec dorazí buď na místo působení, nebo do vylučovacího orgánu. Ačkoli účinky toxicity může vykazovat téměř každý orgán, některé jsou konkrétními skupinami toxických látek ovlivněny snadněji než jiné a některé byly studovány podrobněji než jiné. Ve všech případech jsou však důležité interakce toxické látky s receptorem. Akutní toxické látky mají tendenci ovlivňovat buď oxidační metabolismus, synapse nervového systému nebo nervosvalové spojení. Toxické účinky na centrální nervový systém byly široce studovány.

Nejběžnější způsoby chronické toxicity zahrnují interakci s nukleovými kyselinami, což způsobuje karcinogenezi nebo reprodukční účinky. Ačkoli je u několika toxických látek známo poškození specifických orgánů, uznává se ústřední role jater ve studiích toxického účinku.

I když toxické látky lze klasifikovat mnoha způsoby, na základě přirozené distribuce, způsobů komerčního použití nebo chemie, pouze dvě takové skupiny, tj. Kovy a pesticidy.

Toxické látky ovlivňují mnoho metabolických cest. Zahrnují glykolýzu, cyklus trikarboxylových kyselin, pentózový cyklus, elektronový transportní systém a oxidační fosforylaci, syntézu nukleových kyselin, syntézu proteinů a mnoho dalších, stejně jako specializované systémy, jako je fotosyntéza v rostlinách. Testování in vivo na chronickou toxicitu na zvířatech a krátkodobé testy mutagenity jsou poněkud vzdálené přísně biochemické léčbě mechanismů zapojených do toxikologie.

Nakonec jsou vyloučeny buď nemetabolizované toxické látky, nebo jejich metabolické produkty, ty obvykle jako konjugované produkty vyplývající z reakcí fáze II. Dvě hlavní cesty vylučování (močový systém a žlučový systém), také menší cesty (například plíce, potní žlázy, mazové žlázy, vlasy, peří a nehty) a cesty související se sexem (jako je mléko, vajíčka a plod) představují cesty vylučování.

Povaha a velikost toxického účinku závisí na mnoha faktorech, mezi které patří fyzikálně-chemické vlastnosti látky, její biokonverze, podmínky expozice a přítomnost biologicky ochranných mechanismů. Poslední faktor zahrnuje fyziologické mechanismy, jako je indukce adaptivního enzymu –, mechanismy opravy DNA a fagocytóza.

Níže jsou uvedeny některé z často se vyskytujících typů morfologického a biochemického poškození představujících toxickou reakci. Mohou mít formu tkáňové patologie, aberantních růstových procesů, změněných nebo aberantních biochemických drah nebo extrémních fyziologických reakcí.

Zánět je častou místní reakcí na dráždivé chemikálie nebo může být součástí systémového poškození tkáně. Zánětlivá reakce může být akutní s dráždivými materiály nebo materiály poškozujícími tkáně, nebo chronická s opakovaným vystavením dráždivým látkám nebo přítomností nerozpustného částicového materiálu. V důsledku zánětlivého procesu může dojít k fibróze.

Nekróza, používaná k popisu ohraničené smrti tkání nebo buněk, může být důsledkem řady patologických procesů vyvolaných chemickým poškozením, např. koroze, těžká hypoxie, poškození membrány, vazba reaktivního metabolitu, inhibice syntézy proteinů a poškození chromozomů.

U některých látek lze pozorovat různé vzorce zonální nekrózy. Například v játrech galaktosamin produkuje difúzní nekrózu lalůčků, acetominofen (paracetamol) hlavně centrilobulární nekrózu a určité organické arzenikální periferní lobulární nekrózy.

Inhibice enzymů chemikáliemi může inhibovat biologicky životně důležité cesty a způsobit zhoršení normální funkce. Indukce toxicity může být způsobena akumulací substrátu nebo nedostatkem produktu nebo funkce.

Například organofosfátové anticholinesterázy produkují toxicitu akumulací acetylcholinu na cholinergních synapsích a neuromuskulárních spojích. Kyanid inhibuje cytochrom oxidázu a interferuje s mitochondriálním transportem kyslíku, čímž vzniká cytotoxická hypoxie.

Biochemická odpojovací činidla interferují se syntézou molekul s vysokým obsahem enefosfátu, ale transport elektronů pokračuje, což vede k nadměrnému uvolňování energie a tepla. Odpojení tedy vede ke zvýšené spotřebě kyslíku a hypertermii. Příklady odpojovacích činidel jsou dinitrofenol a pentachlorfenol.

K smrtící syntéze dochází, když se cizí látky blízké strukturní podobnosti s normálními biologickými substráty začlení do biochemických drah a poté se metabolizují na toxický produkt. Klasickým příkladem je fluoroacetát, který se začlení do Krebova cyklu jako fluoroacetyl koenzym A, který se spojí s oxaloacetátem za vzniku fluorocitrátu. Ten inhibuje akonitázu a blokuje různou systémovou toxicitu trikarboxylové kyseliny.

Peroxidace lipidů v biologických membránách volnými radikály spouští řetězec událostí způsobujících buněčnou dysfunkci a smrt. Složitá řada událostí zahrnuje oxidaci mastných kyselin na lipidové hydroperoxidy, které podléhají degradaci na různé produkty, včetně toxických aldehydů. Generování organických radikálů během peroxidace má za následek samovolně se šířící reakci.

Například karbontetrachlorid je aktivován jaterním cytochromem P450-nezávislý monooxygenázový systém na trichlormethylové a trichlormethylové peroxylové radikály, které se kovalentně vážou s makromolulemi a ty iniciují proces peroxidace lipidů vedoucí k jaterní centrilobulární nekróze. Zonální nekróza pravděpodobně souvisí s vysokým cytochromem P450 aktivita v centrilobulárních hepatocytech.

Kovalentní vazba elektrofilních reaktivních metabolitů na nukleofilní makromolekuly může hrát roli v určitých genotoxických, karcinogenních, teratogenních a imunosupresivních událostech. K potlačení těchto reakcí existují důležité mechanismy buněčné obrany a toxicita nemusí být zahájena.

Interakce receptoru na buněčné nebo makromolekulární úrovni se specifickými chemickými strukturami může modifikovat normální biologický účinek zprostředkovaný receptorem, mohou být excitační nebo inhibiční. Důležitým příkladem jsou efekty na Ca kanály.

Imunitně zprostředkované reakce z přecitlivělosti na antigenní materiály jsou zvláště důležitými faktory pro kůži a plíce vedoucí k alergické kontaktní dermatitidě a astmatu.

Imunosuprese xenobiotiky může mít důležité důsledky ve zvýšené náchylnosti k infekčním agens a v určitých aspektech tumorigeneze.

Neoplázie, která je důsledkem aberace růstu tkáně a kontrolních mechanismů buněčného dělení a má za následek abnormální proliferaci a růst, je hlavním faktorem při opakované expozici xenobiotikům.

Pojmy tumorigeneze a onkogeneze jsou obecná slova používaná k popisu vývoje novotvarů, přičemž slovo karcinogeneze by mělo být omezeno specificky na maligní novotvary. V experimentálních a epidemiologických situacích může být onkogeneze prokázána jako nárůst specifických typů novotvarů, výskyt vzácných nebo jedinečných novotvarů nebo snížená latence detekce novotvaru.

Předchozí popis povahy a rozsahu biochemické toxikologie by měl objasnit, že biochemie toxického působení je mnohostranné téma zahrnující všechny aspekty od počátečního kontaktu prostředí s toxickou látkou až po její konečné vyloučení zpět do životního prostředí.

Esej # 14. Moderní toxikologie:

V posledních letech se toxikologie vyvinula z činnosti spoléhající se hlavně na nástroje klasické patologie k pozorování a klasifikaci škodlivých účinků tak, aby se stala disciplínou rostoucí schopnosti vysvětlovat účinky toxických sloučenin molekulárně a mechanicky.

Během posledních několika let se ukázalo, že mnoho toxických látek pro životní prostředí uplatňuje své účinky působením nebo narušením specifických signálních cest, což nakonec vede ke změnám v genové expresi. S dokončením projektu lidského genomu a příchodem mnoha nových mocných technologií došlo k revoluci v našem chápání těchto mechanismů na molekulární úrovni.

Změny v genové expresi vyvolané toxickými látkami závisí na receptorech. Čtyři receptory, konkrétně receptor Ah (AhR, konstitutivní androstonový receptor (CAR), pregnanový X receptor (PXR) a peroxisomový proliferátorem aktivovaný receptor (PPAR), zprostředkovávají toxicitu čtyř širokých tříd chemikálií.

Na rozdíl od těchto specifických receptorových mechanismů kovy uplatňují svoji toxicitu jak cestami stresové reakce, tak transkripčními faktory reagujícími na specifické kovy. Role tkáňově selektivních transkripčních faktorů na expresi xenobiotických metabolizujících enzymů je nyní zkoumána v několika laboratořích.

Nedávný vývoj ukazuje, že toxikologie není pouze studiem účinků různých jedů na zvířata, rostliny a člověka, ale multidisciplinární vědou zahrnující patologii, farmakologii, buněčnou biologii, biochemii a veřejné zdraví.

Když jsem s tímto tématem přebýval asi tři desetiletí, mohl jsem být svědkem trvalého pokroku, kterého věda o toxikologii dosáhla. Dřívější vývoj byl plynule integrován do moderních konceptů toxikologie. Tato komunikace je pokusem o přezkoumání současného stavu toxikologie.

Je široce definována jako genová a proteinová expresní technologie, která řeší související problémy toxikologie. Termín genom byl tradičně používán k definování haploidní sady chromozomů v jádrech mnohobuněčných organismů. Studium genomu se označuje jako genomika. Vzory, podle nichž geny a jejich proteinové produkty působí ve shodě, aby ovlivnily funkci, se nazývají funkční genomika.

Některé environmentální podněty narušují normální buněčné funkce proteinů a způsobují změny v genové expresi. Tyto druhy faktorů prostředí mohou také vést k patologii onemocnění. Vývoj onemocnění bude často výsledkem složité kombinace faktorů, včetně inherentní genetické náchylnosti a řady environmentálních změn nebo výzev.

Termín proteome vytvořil v roce 1994 Mark Wilkins. Vztahuje se na celkový proteinový repertoár, který je možné exprimovat z daného genomu. Proteom buňky, tkáně nebo orgánu je nejen odlišný, ale může se projevovat odlišně za určitých podmínek. Toxikogenomika se tedy jeví jako náročná.

ii. Metabonomická technologie:

Toxické látky podle definice narušují normální složení a tok endogenních biochemických látek v klíčových mezibuněčných metabolických cestách nebo prostřednictvím nich. Tato narušení, přímo nebo nepřímo, mění krev, která prosakuje cílovými tkáněmi. Diagnostická využitelnost jakékoli stopové biomolekuly je omezena počtem proměnných ovlivňujících její koncentraci in situ a běžnými biochemickými procesy narušenými toxickými látkami.

Pokud je však monitorován významný člen stopových molekul, celkový vzor nebo vytvořený “ otisků prstů ” může být konzistentnější a ochrannější než jakýkoli jiný marker. Tyto komplexní informace lze získat ze spektroskopie nukleární magnetické rezonance (NMR) s vysokým polem ve spojení s technologií rozpoznávání vzorů.

Technologie NMR Magic Spinning Spinning umožňuje podobné informace sbírat také z tkání. Časové hodnocení metabolických důsledků toxicity ve spojení s genomickými a proteomickými technologiemi a metabolomikou umožňuje úplné posouzení toxicity od genotypu přes fenotyp.

Farmakogenetika, termín původně vytvořený v padesátých letech minulého století, lze nyní považovat za studium korelací mezi genotypem jednotlivce a schopností stejných jedinců metabolizovat podávané léčivo nebo sloučeninu.

Genotypové variace, často ve formě jednonukleotidového polymorfismu (SNP), existují pro mnoho enzymů, které metabolizují léčiva/chemikálie. Rozsáhlý metabolismus léčiva je obecnou charakteristikou normální populace.

Špatný metabolismus, který je obvykle spojen s nadměrnou akumulací specifických léčiv nebo aktivních metabolických produktů, je recesivním znakem vyžadujícím funkční změnu, jako je posun rámce nebo defekt sestřihu v obou kopiích příslušného genu.

Extrémně rozsáhlý metabolismus, který může mít za následek snížení léčiva, zjevnou účinnost u jedince, je obecně autosomálně dominantní stav odvozený z duplikace nebo amplifikace genu. Například v chemoterapii rakoviny několik běžných léků vykazuje široké metabolické variace související s polymorfismem s 30násobnou nebo větší interindividuální variabilitou.

iv. Molekulární toxikologie:

Apoptóza je přirozeným důsledkem in vivo a nyní existují podstatné důkazy, že apoptóza hraje důležitou roli v toxických účincích řady léků a chemikálií. Suicidální proces buněk regulují četné koherentní cesty.

Toxicita pro cílové orgány, apoptogenní léčiva a chemikálie pro cílové orgány, regulace apoptózy na orgánech, buněčných a subcelulárních a molekulárních úrovních přináší novou disciplínu. Vzhledem k tomu, že je známo, že oxidační stres, kaspázy, DNAáza aktivovaná kaspázou, reaktivní druhy kyslíku, mitochondriální události a události související s buněčným cyklem modulují tento proces, jejich příslušné role se zkoumají v několika laboratořích.

Incitovatelné a neexcitabilní tkáně jsou přímými a nepřímými cíli mnoha xenobiotik, které produkují apoptotickou a nekrotickou buněčnou smrt. Zásadně důležité je stanovení časových a sekvenčních vztahů mezi otevřením póru přechodu mitochondriální permeability (PT), mitochondriální depolarizací a bobtnáním, uvolňováním cytochromu C a aktivací kaspázy během buněčné smrti.

V toxikologii pochopení role a molekulárních mechanismů otevírání pórů PT umožní vývoj farmakologických a genetických strategií k prevenci nevhodné apoptózy a také k zahájení a kontrole apoptotického procesu pro terapeutické účely. Současné důkazy naznačují, že PT pór je komplexem napěťově závislého aniontového kanálu (VDAC), adenin nukleotidové translokázy (ANT) a cyklofilinu-D (CyP-D), vytvořeného na spojovacích místech mezi vnitřní a vnější mitochondriální membránou.

v. Koncept biomarkerů:

Vznik specifických biomarkerů nabízí příslib schopnosti měřit signály a/nebo události, které přesněji odrážejí biologii spojenou s expozicí, efekty a náchylností. Publikace NRC z roku 1983 formalizovala hodnocení rizik pro lidské zdraví do čtyřsložkového procesu, konkrétně expozice, hodnocení, identifikace nebezpečnosti, hodnocení odezvy na dávku a charakterizace rizika.

Biologické rytmy jsou toxikologicky důležité, protože mají pozitivní nebo negativní vliv na všechna měřítka normálních fyziologických funkcí a zdraví jedince. Cirkadiánní vzorce ovlivňují absorpci léčiva/toxinu. Jakmile je lék/toxin absorbován, je transportován do svých tkáňových/cílových míst a míst jeho eliminace. U lidí a potkanů ​​byly prokázány velké cirkadiánní variace ve vazbě plazmatických proteinů na různé léky.

Kromě toho může dojít k transportu léčiva/toxinu jejich vazbou na červené krvinky. Obecně platí, že lipofilní materiály procházejí do krevních buněk rychleji než hydrofilní materiály. Zajímavé jsou cirkadiánní variace na propustnost hematoencefalické bariéry pro léčiva. Cirkadiánní rytmy v toxikologii těžkých kovů byly popsány pro rtuť a kadmium.

Úroveň aktivity jaterní mikrozomální benzenhydroxylázy je nejvyšší v konkrétní denní dobu. Bylo také zjištěno, že cirkadiánní rytmy ovlivňují karcinogenitu a teratogenitu chemikálií.

Cirkadiánní časová struktura není rutinně zvažována při testování toxicity na lidských nebo preklinických (hlodavčích) modelech. Ve skutečnosti to nejsou jediné rytmy, které modulují výsledek po expozici drogám nebo chemikáliím. Jiné cykly, jako je cyklus plodnosti a sezónní cykly, výrazně a reprodukovatelně mění profily toxicity.

V souhrnu se zdá být zvažování toxikologie v nepřítomnosti těchto tří faktorů v biologické časové struktuře živých zvířat neekonomické, zavádějící a nerozumné.

Nyní je dobře známo, že expozice člověka v životním prostředí se netýká jediné chemikálie. Lidé jsou spíše vystaveni souběžně nebo postupně více chemikáliím, různými způsoby expozice a z různých zdrojů. Proces karcinogeneze může být významně modifikován jinými chemikáliemi. Termín kokarcinogeneze byl původně definován jako posílení indukce novotvarů způsobené novými karcinogenními faktory, které působí ve spojení s iniciačním karcinogenem.

Zatímco aditivní nebo synergické efekty dvou nebo více karcinogenů při tvorbě novotvarů byly definovány jako syn-karcinogeneze. Když toxické reakce po ideálním substanci hrubě překročí očekávanou odpověď, tento proces se nazývá superinterakce. Důležitým příkladem environmentální ‘superinteraction ’ je chlordeconu (CD) a CCl4.

V tomto případě předchozí 15denní expozice CD zvýšila akutní toxicitu CCl4 u krysích samců 67krát. Tento fyziologický/biochemický rámec, ve kterém by mohly nastat extrémně silné interakce, je důležitý při plánování screeningových programů nebo pro předpovídání superinterakcí v toxikologii/farmakologii.

Krátký přehled studií provedených toxikologickou vědou od dob jejího zakladatele Paracelsa až po moderní dobu, jak je uveden v tomto sdělení, by mohl přilákat mladé pracovníky k této nádherné vědní disciplíně.


Toxicita a karcinogenita Profilování tabákových výrobků prostřednictvím orgánového mikroinženýrství a systémové biologie

Cílem této studie je posunout naši nedávno vyvinutou technologii „Dýchající kouřící lidský plicní žeton na čipu“ ke stanovení toxických účinků tabákového kouře z vodní dýmky a emisí elektronických cigaret. Ve fázi 1 (18 měsíců) tohoto projektu vyvineme trojrozměrné (3D) funkční organomimetické lidské plicní dýchací cesty kombinací technologií organ-on-a-chip a 3D bioprinting. Syntetické živé lidské plíce budou poté validovány pro obnovu fyziologických reakcí in vitro.Ve fázi 2 (6 měsíců) zdokonalíme prototyp kuřáckého robota vytvořením přídavných modulů, které budou generovat čerstvý celý kouř/páry z rozmanité škály tabákových výrobků z vodní dýmky a e-cigaret, budeme také používat hadičky s minimálními adsorpčními vlastnostmi k přenosu plynů a aerosolů a upgradu řídicího softwaru k provádění topografií kouření e-kouření a kouření tabáku do vodní dýmky. Ve fázi 3 (18 měsíců) integrujeme plicní dýchací cesty s kuřáckým robotem pro hodnocení tabákových výrobků na úrovni systému a orgánu. Syntetické živé lidské plíce vystavíme čerstvě produkovaným emisím dvou různých e-cigaretových produktů a tabáku z vodní dýmky ze dvou komerčních zdrojů a prozkoumáme patologické reakce, včetně oxidačního stresu, zánětu, přestavby matrix, změn pH, absorpce nikotinu a pre-neoplastických transformace na molekulární, buněčné, tkáňové a orgánové úrovni. Zjištění mohou informovat o budoucích regulačních činnostech týkajících se produktů z vodní dýmky a elektronických cigaret.


ZDROJE TOXICKÝCH LÁTEK

Toxické látky jsou obvykle klasifikovány na základě jejich chemické povahy, způsobu účinku nebo třídy (třída expozice a třída použití). Třída expozice klasifikuje toxické látky, které se vyskytují v potravinách, vzduchu, vodě nebo půdě. Třída použití klasifikuje drogy jako zneužívané, terapeutické, zemědělské chemikálie, potravinářské přídatné látky, pesticidy, rostlinné toxiny (fytotoxiny) a kosmetiku. [3]

Ústavní etická komise

Před provedením jakýchkoli toxikologických testů na zvířatech nebo shromažďováním tkáňových/buněčných linií ze zvířat by měla být studie schválena Výborem pro etiku zvířat v Ústavu (IAEC) nebo by protokol měl splňovat pokyny místního řídícího orgánu. Pokyny pro provádění experimentů a regulační požadavky se liší region od regionu. V Indii by se při údržbě pokusných zvířat měl řídit pokyny Výboru pro účel kontroly a dohledu nad pokusy na zvířatech (CPCSEA). Měla by být použita schválená metoda odběru tekutin a plán Y (Indie) by měl být splněn, aby byly splněny regulační požadavky. [4]

Testování akutní toxicity

Provádí se testování akutní toxicity, aby se určil účinek jedné dávky na konkrétní živočišný druh. Obecně se doporučuje provést testování akutní toxicity na dvou různých druzích zvířat (jeden hlodavec a jeden nehlodavec). Při akutních toxikologických testech se zkoušený produkt podává v různých dávkách a účinek je pozorován po dobu 14 dnů. Zaznamenávají se všechny úmrtnosti způsobené hodnoceným produktem během experimentálního období a zkoumají se morfologické, biochemické, patologické a histologické změny u mrtvých zvířat. Testování akutní toxicity umožňuje 50% smrtelnou dávku (LD50) zkoušeného produktu, který má být stanoven. LD50 byl dříve používán jako indikátor akutní toxicity. Stanovení LD50 zahrnuje velký počet zvířat a úmrtnost je vysoká. Kvůli těmto omezením byly vyvinuty upravené metody:

Procedura fixní dávky (FDP)

Metoda akutní toxické kategorie (ATC)

FDP se používá k posouzení neletální toxicity spíše než smrtelné dávky. Testovaný produkt je podáván v pevných dávkách 5, 50, 500 a 2 000 mg/kg a experimentální zvíře je pozorováno po specifikovanou dobu. Metoda ATC je sekvenční postup, při kterém jsou v každém kroku použita tři zvířata stejného pohlaví. Při screeningové metodě ATC lze použít čtyři předem určené počáteční dávky a testovací dávka by měla být vybrána na základě systému globálně harmonizované klasifikace. [5]

Přístup k testování UDP je také známý jako schodišťový design. Toto je přístup toxikologického testování, který nejvíce doporučují různé regulační agentury, protože tato metoda snižuje počet obratlovců ve výzkumu. Screeningová metoda UDP zahrnuje dávkování jednotlivým zvířatům postupně v 48 hodinových intervalech. Samice hlodavců jsou pro testování UDP vhodnější. Dávka nižší než LD s nejlepším odhadem50 dávka je vybrána a podána zvířeti a zvíře je pozorováno po dobu 48 hodin. Pokud přežije, studie pokračuje vyšší dávkou (dvojnásobkem původní dávky), pokud zvíře uhyne, testování se provádí s nižší dávkou u jiného zvířete stejného pohlaví jako původní zvíře. Testování UDP je omezeno na dávky až 2 000 mg/kg. Testovací postupy používané pro dávky 2000 � mg/kg jsou různé. [6 𠄸]

V roce 1996 navrhlo Centrum pro hodnocení a výzkum léčiv (CDER) postup testování akutní toxicity jednorázové dávky pro farmaceutické látky, který používá pevně stanovenou bezpečnou dávku, která by neměla způsobovat nežádoucí účinky ani ohrožovat život zvířete. Experiment musí být proveden s minimálně dvěma druhy savců, včetně druhů nejasných, a zvířata musí být sledována po dobu 14 dnů. [9,10]

Zkoušky akutní toxicity pro inhalaci

U přípravků podobných aerosolu se provádí testování akutní inhalační toxicity. Nejvíce preferovaným druhem zvířat jsou krysy. Zvířata se aklimatizují na laboratorní podmínky (teplota přednostně 22 ଌ ± 2 ଌ). Jsou udržovány v proudu vzduchu 12 � výměn vzduchu za hodinu s adekvátním kyslíkem (19%/h). Zvíře je vystaveno testované látce po dobu minimálně 4 hodin a poté je sledováno po dobu 14 dnů. Během doby expozice je zadrženo jídlo a za určitých podmínek může být zadržena voda. Během období pozorování je u zvířete pozorován třes, křeče, slinění, průjem, letargie, spánek a kóma. Je zaznamenána úmrtnost během expozice a období pozorování. Uhynulá zvířata se vyšetřují na histologické a patologické změny. Na konci studie se zvířata usmrtí a vyhodnotí se patologické změny. [11]

Testování akutní toxicity pro topické přípravky

Test na podráždění očí a test na podráždění kůže jsou pro topické přípravky velmi důležité. Dermální a oční přípravky lze testovat pomocí Draize testů. Test dráždění očí Draize a test dráždivosti kůže Draize se používají k měření škodlivosti chemikálií a farmaceutických látek u králíků a morčat. Při testu dráždění očí se zvířatům podá 0,5 ml testované látky a zvíře se na 4 hodiny připoutá. Zčervenání, otok, výtok, ulcerace, krvácení a slepota jsou hodnoceny a sledovány po dobu 14 dnů.

Při testu podráždění kůže se na povrch kůže zvířete nanese 0,5 g testované látky. Během období pozorování (14 dní) se hodnotí příznaky jako erytém a edém. Nějaká alternativa in vitro jsou k dispozici testovací metody, které lze použít místo testu dráždivosti očí Draize. [12,13] Na konci studie se zvířata usmrtí a vyhodnotí se patologické změny.

Testy senzibilizace kůže

Testy senzibilizace kůže se provádějí za použití morčete jako modelu. Senzibilizace kůže se hodnotí Draizeho testem, otevřeným epikutánním testem, optimalizačním testem, testem děleného adjuvans, maximalizačním testem morčete (GPMT), Buehlerovým testem a testem na lokálních lymfatických uzlinách myší (LLNA). Metoda LLNA se používá jako alternativa k testu Draize u morčat a je všeobecně uznáváno, že tato metoda splňuje regulační požadavky. V testu LLNA se testovaná látka aplikuje na povrch uší myši po dobu tří po sobě jdoucích dnů a na konci se měří proliferace lymfocytů v drenážní lymfatické uzlině. [14]

Testování toxicity po opakovaných dávkách

Testování toxicity po opakovaných dávkách se provádí po dobu minimálně 28 dnů. Testovaná látka se podává denně po určitou dobu orální cestou. Pokud tato cesta není vhodná, může být testovaná látka podávána parenterálně. Testovaná látka se podává pravidelně v určitou dobu. K testování toxicity po opakovaných dávkách se obvykle používá hlodavec jakéhokoli pohlaví a věku 5 a#x020136 týdnů. Mezi zvířaty by měla existovat malá individuální odchylka: přípustná odchylka hmotnosti je 넠%. Do protokolu studie může být zahrnuta satelitní skupina. Tato skupina má jak kontrolní skupinu, tak skupinu s vysokými dávkami. Měly by být zaznamenány základní parametry, jako jsou behaviorální a biochemické parametry zvířat. Ty budou užitečné při výpočtu procentních změn. Interpretace podrobností o bezpečnosti lidí je zásadní ve studiích toxicity po opakovaných dávkách. [14] Na konci studie jsou tkáně z většiny orgánů odstraněny a jsou zaznamenány histologické změny. Pokud je to možné, studie imunotoxicity (nepříznivé účinky na imunitní systém) se provádějí na stejných zvířatech. Imunotoxikologická analýza není po 14 dnech možná. Parametry, jako je přecitlivělost opožděného typu (DTH), proliferační reakce lymfocytů stimulované mitogenem nebo antigenem, funkce makrofágů a odpověď primární protilátky na antigen závislý na T-buňkách, jsou hodnoceny v imunotoxikologických studiích. Hlavní rozdíl mezi studiemi opakované dávky a subchronické toxicity je doba trvání: studie toxicity po opakovaných dávkách se provádějí po dobu 28 dnů a studie subchronické toxicity se provádějí po dobu 90 dnů. [15 �]

Testování mutagenity

Testování mutagenity se používá k posouzení submikroskopických změn v sekvenci bází DNA, chromozomálních aberací a strukturálních aberací v DNA včetně duplikací, inzercí, inverzí a translokací. Některé typy mutací vedou ke karcinogenezi (změna protoonkogenů mutace nádorového supresorového genu), a proto je stanovení mutagenity zásadní v procesu vývoje léčiva. In vitro testování se provádí na dvou nebo třech různých bakteriích a savčích buňkách, aby se pokryly koncové body genových mutací, klastogenity a aneuploidie. Test obecně zahrnuje test bakteriální reverzní mutace. Volba doplňkového testu závisí na chemické struktuře/třídě látky. In vivo ke stanovení posouzení rizika testovaných látek případ od případu se používá mutagenita závislá na dávce. Studie mutagenity u transgenních zvířat jsou vhodnějšími testovacími technikami ke stanovení toxicity testované látky. [18,19]

Testování subchronické orální toxicity (opakované 90denní testování orální toxicity)

Hlodavci a nehlodavci se používají ke studiu subchronické toxicity látky. Testovaná látka se podává orálně po dobu 90 dnů a jsou pozorovány týdenní změny tělesné hmotnosti, měsíční změny biochemických a kardiovaskulárních parametrů a změny chování. Na konci studie se pokusná zvířata usmrtí. Jsou pozorovány hrubé patologické změny a všechny tkáně jsou podrobeny histopatologickým analýzám. Mezi zvířaty by měla existovat malá individuální variabilita a povolený rozsah variací hmotnosti je 넠%. Do studijního protokolu může být zahrnuta satelitní skupina a tato skupina má jak kontrolní skupinu, tak skupinu s vysokými dávkami. [20,21]

Testování chronické orální toxicity

Studie chronické toxicity se provádějí s minimálně jedním hlodavcem a jedním nehlodavým druhem. Testovaná sloučenina se podává více než 90 dnů a zvířata se periodicky pozorují. Studie chronické toxikologie poskytuje závěry o dlouhodobém účinku testované látky na zvířata a lze ji extrapolovat na lidskou bezpečnost testované látky. Zpráva o chronické orální toxicitě je pro nové lékové entity zásadní. Mezi zvířaty by měla existovat malá individuální variabilita a přípustný rozsah variací hmotnosti je 넠%. Do protokolu studie může být zahrnuta satelitní skupina. Tato skupina má jak kontrolní skupinu, tak skupinu s vysokými dávkami. Během období studie jsou zvířata sledována z hlediska normálních fyziologických funkcí, změn chování a změn v biochemických parametrech. Na konci studie jsou tkáně odebrány ze všech částí zvířete a podrobeny histologickým analýzám. [22]

Testování karcinogenity

Při testování karcinogenity mohou být použity jak hlodavci, tak nerodentní druhy zvířat. Testy se provádějí po větší část života zvířete. Během a po expozici testovaným látkám jsou u pokusných zvířat pozorovány známky toxicity a vývoj nádorů. Pokud tyto nejsou nalezeny, může být test ukončen po 18 měsících v případě myší a křečků a po 24 měsících u potkanů. Pokud jsou zvířata zdravá, provede se hematologická analýza po 12 měsících a po 18 měsících a studie se ukončí. Zvířata se usmrtí a zaznamenají se závažné patologické změny a na všech tkáních se provádějí histopatologické studie. [23]

Jednogenerační testování reprodukční toxicity

Testovaná sloučenina se podává samcům i samicím zvířat. Podávání je po dobu jednoho kompletního spermatogenního cyklu u samců a dvou kompletních estrálních cyklů u samic. Pro jednogenerační testování reprodukční toxicity jsou upřednostňováni hlodavci. Po uplynutí stanovené doby podávání léčiva se zvířata nechají pářit. Testovaná sloučenina se podává samicím zvířatům během březosti a kojení. Odeberou se spermie mužských zvířat a analyzuje se morfologie a pohyblivost spermií. Během období studie jsou zvířata sledována na známky toxicity. Je zaznamenán porod, počet potomků a jejich pohlaví. Zaznamená se počet mrtvých a živých mláďat a živá mláďata se váží ráno a večer každý den během prvních 4 dnů. Po ukončení studie jsou zvířata a mláďata obětována a podrobena histopatologickému vyšetření. [24]

Dvougenerační studie reprodukční toxicity

Samcům i samicím hlodavcům se podá testovaná látka. Doba podávání se prodlužuje na jeden kompletní spermatogenní cyklus u mužů a dva kompletní estrální cykly u žen. Po uplynutí doby podávání se zvířata propletou (rodičovské páření), poté se samice oddělí. Spermie se odebírají od samců zvířat a analyzuje se morfologie a motilita spermií. Testovaná látka se podává průběžně březným samicím zvířat, která jsou pravidelně sledována z hlediska úmrtnosti a známek toxicity. Po porodu se ošetřujícím potkanům podá testovaný lék a pozoruje se úmrtnost mláďat (generace F1). Z generace F1 je vybrán jeden samec a jedna samice. Stejný postup se opakuje, aby se získalo potomstvo generace F2. Potomci F1 se nesmí pářit, dokud nedosáhnou plné sexuální dospělosti, a páry bez těhotenství jsou hodnoceny na neplodnost. Provádějí se nekropsie a histologická vyšetření. Na konci studie se zvířata usmrtí a u všech zvířat se provede hrubé patologické a histologické vyšetření. [24 �]

Toxikokinetika

Toxikokinetika, která je rozšířením farmakokinetiky, se zabývá kinetickými vzory vyšších dávek chemikálií/toxinů/xenobiotik. Toxikokinetika pomáhá studovat metabolismus a vylučovací schéma xenobiotik. Toxikokinetická data u zvířat pomáhají extrapolovat fyziologicky založenou farmakokinetiku u lidí. V toxikologických testech se farmakokinetické studie obvykle provádějí na hlodavcích, králících, psech, nelidských primátech a prasatech za použití mnoha způsobů podání. Krevní vzorky se odebírají v různých časových bodech za účelem analýzy farmakokinetických údajů, jako je plocha pod křivkou, poměr distribuce léčiva, Cmax, tmaxa další farmakokinetické parametry. Toxikokinetické studie lze provést pomocí in vitro buněčné linie také. [27,28]

Studie neurotoxicity u hlodavců

Účinky testované látky na centrální nervový systém lze studovat prostřednictvím studií neurotoxicity. Periferní nervový systém se dále dělí na somatický a autonomní nervový systém. K hodnocení specifické histopatologické a behaviorální neurotoxicity chemikálie lze použít neurotoxické studie, které se používají k charakterizaci neurotoxických reakcí, jako jsou neuropatologické léze a neurologické dysfunkce (ztráta paměti, senzorické vady a dysfunkce učení a paměti). Neurotoxikologické studie se obvykle provádějí na dospělých hlodavcích. Testovanou látku lze podávat po dobu 28 dnů nebo dokonce déle než 90 dní a hodnotí se neurologické změny. V roce 1998 in vitro byl vyvinut model neurotoxicity a nyní doporučují různá regulační činidla in vitro testování neurotoxicity. [24]

Studie vývojové toxicity/embryotoxicity

Embyrotoxicitu lze studovat s použitím obou in vivo a in vitro metody. Preferují se hlodavci in vivo screening toxicity. Sloučenina se podává mezi 8. a 14. dnem těhotenství a studují se embryoletální účinky. Na konci studie nebo 21. den studie se provede císařský řez a parametry, jako jsou plody s hemoragickými bullami, malformace končetin, exencefalie, rozštěpy patra, otevřená víčka a deformity ocasu, stejně jako úmrtnost a zaznamenává se počet mrtvých a živých mláďat. Studie embryotoxicity lze provést za použití in vitro metody, jako je test embryonálních kmenových buněk (EST) na embryotoxicitu, test mikromassové embryotoxicity a test embryotoxicity embryí celých potkanů. [29 �]

Testování genetické toxicity

Testy genetické toxicity se používají k identifikaci genových mutací, změn chromozomů a změn v sekvenování DNA. Tyto testy se obvykle provádějí u různých druhů, včetně celých zvířat, rostlin, mikroorganismů a buněk savců. V celém zvířecím modelu jsou upřednostňováni hlodavci. Genetická toxicita se hodnotí pomocí chromozomového testu na hlodavcích, dominantního letálního testu, lokusového testu specifického pro myš, mikronukleárního testu, testu dědičné translokace a testu výměny sesterských chromatidů. [32,33]

Regulační požadavky

Před provedením jakékoli klinické studie by měla být bezpečnost testované látky posouzena na zvířatech. Toxicita pro cílový orgán, vztah mezi dávkou a odpovědí, relevantní lidské účinky a jakékoli komplikace vznikající během léčby (nežádoucí účinky) by měly být stanoveny prostřednictvím preklinických hodnocení. Studie toxicity by měla být provedena s minimálně třemi dávkami, tj. nízké, střední a vysoké dávky u pokusných zvířat a toxický účinek ve srovnání s údaji od kontrolní skupiny zvířat. Výbor pro patentované léčivé přípravky (CPMP) stanovil pokyny pro toxikologický experiment na různých druzích zvířat. Pokyn uvádí, že maximální zvolená dávka by měla být dostatečná k identifikaci toxicity cílového orgánu. Z toxikologického hodnocení lze stanovit úroveň bez pozorovaného účinku (NOEL) nebo NOAEL, které mohou být užitečné pro lidské studie. Nízká dávka, střední dávka a vysoká dávka použitá v testu toxicity zajišťují vztah NOEL, dávka – a toxicita pro cílové orgány u zvířat. [34]


Buněčné dýchání

Jerry J. Zimmerman,. Jerry McLaughlin, v dětské kritické péči (čtvrté vydání), 2011

Kyanid

Kyanidový ion je vysoce toxický díky inhibici buněčného dýchání. Váže se na atom železa v hemové skupině cytochrom c oxidázy a účinně zastavuje aerobní metabolismus. Rhodanese je mitochondriální enzym, který funguje při detoxikaci kyanidu na relativně netoxický thiokyanát. V medicíně kritické péče se nitroprusid sodný používá jako vazodilatátor kvůli své schopnosti sloužit jako dárce NO. Při vystavení světlu a degradaci v těle se však uvolní kyanidový iont. U pacientů, kteří dostávají vysoké dávky, dlouhodobé infuze nitroprusidu sodného, ​​by měla být sledována toxicita kyanidů.


7.4.1: Orgánová toxicita - biologie

S naším průlomovým systémem inteligentního učení a multimediálních technologií 24x Rapid Learning System TM nyní můžete konečně získat silnou výhodu v učení před ostatními, kteří stále bojují se statickými učebnicemi a online zdarma. Dohánějte a vynikejte ve třídě s řadou úzce integrovaných výukových modulů, navržených speciálně pro dnešní studenty s webovými a video znalostmi a podporovaných týmem pedagogických odborníků. Zrychlete své učení o jednu kapitolu po jedné hodině. Celý balíček rychlého učení o 24 kapitolách obsahuje:

  1. 24x základní výukové programy (multimediální filmy)
    Experimenty vyprávěné odborníky, které jsou poháněny naší chytrou výukou a bohatými médii, poskytují snadnější a rychlejší zvládnutí 24 kapitol s koncepčními mapami, vizuálním úvodem, grafickou ilustrací, anotacemi a animacemi zesilovačů a podrobnými průvodci řešením problémů s průvodcem. skutečnými učiteli.
  2. 24x problémové cvičení (interaktivní hry)
    Procvičte si, co se naučíte. Tyto cvičení nabízejí kvízy založené na zpětné vazbě, koncepční a slovní úlohy, souhrnné recenze na všechny problémy a bodovací systém pro sledování vašeho výkonu a na konci kompletní průvodce řešením.
  3. 24x kontrolní listy (tisknutelné PDF)
    Kondenzujte, co se naučíte. Každá kapitola obsahuje podváděcí list na klíč pro klíčové koncepty na jedné stránce s okamžitým přehledem každé kapitoly, tisknutelné a laminovatelné. Je ideální pro přípravu na zkoušku nebo rychlou kontrolu.
  4. 24x kapitola e -knihy (tisknutelné PDF)
    Potřebujete něco pro snadné skimming? Dobře formátované eKnihy lze vytisknout pro snadné rychlé čtení a kontrolu na poslední chvíli. Tento volitelný modul je k dispozici pouze v edicích Certified, Platinum a Premium.
  5. 24x přednáškové audioknihy (audio MP3)
    Chcete se učit na cestách? Tyto audioknihy mp3 jsou určeny pro učení kdekoli a kdykoli a jsou skvělým společníkem pro vizuální výukové programy. Poslouchejte vizuálně stejný obsah, který jste se právě naučili, a zdokonalte své učení pomocí smartphonu nebo mp3 přehrávače. Tento sluchový modul je k dispozici pouze v certifikovaných a platinových edicích.

RL213: Toxikologie vizuálně za 24 hodin

Tento vizuální kurz zkoumá základní principy a aplikace toxikologie, spolu s fyziologií na úrovni molekulárních, buněčných a lidských orgánů. Spolu s naší farmakologickou sérií nabídne tento toxikologický kurz skvělé pokrytí studia léků a nepříznivých účinků chemikálií na živé organismy. Náš profesor toxikologie krok za krokem a kapitolu po kapitole ilustruje základní koncepty a aplikace vizuálně a postupně, vše ve 24 kapitolách s 24 hodinami studia.

Základní jednotka č. 1 & ndash Zásady toxikologie

  • Kurz 01: Úvod do toxikologie
  • Kurz 02: Mechanismy toxikologie
  • Tutorial 03: Biotransformation
  • Tutorial 04: Toxikokinetika

Základní jednotka č. 2 & ndash Celulární a molekulární toxikologie

  • Tutorial 05: Buněčná a molekulární toxikologie
  • Tutorial 06: Mutagenesis and carcinogenesis

Základní jednotka č. 3 & ndash Toxicita pro cílové orgány

  • Tutorial 07: Jaterní toxikologie
  • Tutorial 08: Renální toxikologie
  • Tutorial 09: Neurotoxicology
  • Tutorial 10: Imunotoxicology
  • Kurz 11: Toxikologie endokrinního systému
  • Kurz 12: Kardiovaskulární a krevní toxikologie
  • Tutorial 13: Respirační toxikologie
  • Tutorial 14: Reprodukční toxikologie
  • Tutorial 15: Toxikologie kůže

Základní jednotka č. 4 & ndash Specific Toxicants

  • Tutorial 16: Toxicita těžkých kovů
  • Tutorial 17: Toxicita pesticidů
  • Tutorial 18: Toxicita přírodních produktů

Základní jednotka č. 5 & ndash Aplikace toxikologie

  • Tutorial 19: Toxikologie životního prostředí
  • Tutorial 20: Posouzení rizik v toxikologii
  • Tutorial 21: Toxikologie potravin
  • Tutorial 22: Forenzní toxikologie a klinická toxikologie
  • Kurz 23: Profesionální toxikologie
  • Tutorial 24: Toxikologické studie ve farmaceutickém vývoji


Možnosti přístupu

Získejte plný přístup k deníku na 1 rok

Všechny ceny jsou ČISTÉ ceny.
DPH bude přidáno později v pokladně.
Výpočet daně bude dokončen při pokladně.

Získejte časově omezený nebo plný přístup k článkům na ReadCube.

Všechny ceny jsou ČISTÉ ceny.


Lokální anestetika: systémová toxicita

Lokální anestetickou toxicitu lze pozorovat v orgánech těla, které pro správnou funkci závisí na sodíkových kanálech. Patří sem centrální nervový systém a srdce. CNS je citlivější na účinky lokálních anestetik než srdeční systém a obecně nejprve projeví příznaky/příznaky toxicity.

Počáteční příznaky CNS jsou hučení v uších, rozmazané vidění, závratě, jazykové paratezie a necitlivost kolem kostry. Vzrušující příznaky jako nervozita, agitovanost, neklid a svalové záškuby jsou důsledkem blokády inhibičních cest. Svalové záškuby předznamenávají nástup tonicko-klonických záchvatů. Počáteční příznaky přecházejí do deprese CNS s nezřetelnou řečí, ospalostí, bezvědomím a poté se zastavením dýchání. Pacienti, kteří dostávali léky tlumící CNS, mohou mít pouze depresi CNS bez jakýchkoli předchozích excitačních příznaků.

Účinky na CNS závisí na různých klinických faktorech, včetně:

Hypercarbia - zvýšený PaCO2 snižuje práh záchvatu při lokálním podání anestetika. Současně se zvyšuje průtok krve mozkem, což umožňuje dodávat do CNS více lokálního anestetika. Zvýšení intracelulárního pH vede k iontovému zachycení lokálního anestetika. Acidóza způsobená hyperkarbií snižuje vazbu lokálních anestetik na bílkoviny, čímž se do CNS dostává více léčiv.

Deprese CNS - pacienti s vědomím, kteří dostávají léky tlumící CNS, jako jsou benzodiazepiny nebo IV anestetika, budou mít vyšší práh záchvatu a nemusí se projevit záchvatovou aktivitou dříve, než dojde k úplné depresi CNS.

Místní anestetika mají přímý účinek na srdce a periferní cévy. Blokují rychlé sodíkové kanály v rychle se vedoucí tkáni Purkyňových vláken a komor, což má za následek snížení rychlosti depolarizace. Účinná refrakterní perioda a doba akčního potenciálu jsou také sníženy lokálními anestetiky. Vysoké koncentrace mohou zkrátit dobu vedení, což vede k prodloužení PR intervalů a rozšíření komplexů QRS a dokonce k sinusové brady/zástavě. Komorové arytmie, včetně fibrilace, se vyskytují častěji u bupivakainu než u lidokainu. Místní anestetika mají na dávce závislý negativní inotropní účinek. Tento depresivní účinek je přímo úměrný relativní účinnosti léčiv (viz graf). U pacientů s acidózou a/nebo hypoxií je vyšší riziko srdečních depresivních účinků lokálních anestetik. Kardiotoxicitu lokálních anestetik lze porovnat pomocí dávkového poměru CC/CNS, což je poměr dávky způsobující srdeční kolaps (CC) k dávce způsobující záchvaty/křeče. Čím nižší číslo, tím je lék kardiotoxičtější (např. CC/CNS pro bupivakain je přibližně 3 oproti 7 pro lidokain). Je důležité poznamenat, že u pacientů v celkové anestezii se obvykle projeví kardiotoxicita jako první známka lokální anestetické toxicity.

Místní anestetická relativní účinnost Prokain 1 Chlorprokain 1 Kokain 2 Lidokain 2 Prilocain 2 Mepivakain 2 Etidokain 6 Bupivakain 8 Tetrakain 8

Účinky na periferní cévy

Nízké dávky lokálních anestetik mohou způsobit vazokonstrikci, kde mírné nebo vysoké dávky vedou k vazodilataci a snížení SVR. Kokain je jediné lokální anestetikum, které ve všech dávkách způsobuje vazokonstrikci.

Obecně řečeno, po dané injekci se stejným množstvím lokálního anestetika jsou sérové ​​hladiny nejvyšší po interkostálních blocích následovaných epidurálními/kaudálními bloky, následovanými brachiálními plexy a bloky femorálního/sedacího nervu, následovanými subkutánními injekcemi. Toto pořadí je souběžné s cévním zásobením každé tkáně. Viz Klíčové slovo níže.

Absorpce lokální anestetiky (od nejmenší po nejmenší)

Bylo prokázáno, že bupivakain má zvýšenou kardiotoxicitu u těhotných žen, což má za následek snížení dávky CC/CNS.

Vedlejším účinkem jedinečným pro prilocain je methemoglobinémie v dávkách nejméně 600 mg. Játra metabolizují prilokain na O-toluidin, který oxiduje hemoglobin na methemoglobin. Methemoglobinemii lze snadno léčit methylenovou modří


Cesty nepříznivých výsledků

Dráha nepříznivého výsledku (AOP) je model, který identifikuje sekvenci molekulárních a buněčných dějů nezbytných k vyvolání toxického účinku, když je organismus vystaven látce. Konstrukce AOP může:

  • Uspořádejte informace o biologických interakcích a mechanismech toxicity do modelů, které popisují, jak by expozice látce mohla způsobit onemocnění nebo zranění.
  • Navrhněte testy buněk nebo biochemických prvků dráhy, které by mohly být použity k vývoji strategií testování cílené toxicity.
  • Identifikujte kroky v mechanismu toxicity, které vyžadují vylepšenou charakterizaci.

NICEATM uspořádal workshop 2014 (Kleinstreuer et al. 2016), na kterém se sešli vědci z amerických vládních agentur, průmyslu a akademické obce, aby diskutovali o tom, jak by AOP mohly být použity na regulační testování.

OECD aktivně podporuje vývoj AOP v rámci své práce na standardizaci testovacích metod pro hodnocení toxicity látek. OECD udržuje rozhraní založené na wiki pro vývoj popisů AOP a vydává formální popisy dobře definovaných AOP. Workshop NICEATM představil ukázky wiki OECD a Effectopedia, nástroje pro sběr a spolupráci dat pro vývoj AOP.

Prvky cesty nepříznivého výsledku

AOP se skládají ze specifických prvků:

  • A molekulární iniciační událost je interakce mezi toxickou látkou a organismem, jako je vazba látky na receptor nebo protein. Tato interakce zahajuje proces toxicity.
  • Klíčové události po molekulární iniciační události charakterizujte postup toxicity. Časné klíčové události mohou zahrnovat změny v produkci proteinů nebo molekulární signalizaci, ke kterým dochází v jednotlivých buňkách. Pozdější klíčové události mohou zahrnovat změněnou funkci tkáně nebo orgánu. Vazby mezi klíčovými událostmi jsou popsány pomocí vztahy klíčových událostí.
  • Nepříznivé výsledky může nastat na individuální nebo populační úrovni. Nepříznivý výsledek pro jednotlivý organismus může zahrnovat onemocnění, zhoršený vývoj nebo zhoršenou reprodukci. Populační nepříznivé výsledky mohou zahrnovat změny ve struktuře populace nebo místní vyhynutí druhu.

Použití AOP pro výzkum a testování zesilovačů

Tisícům látek, které jsou v současné době na trhu, chybí úplné údaje o toxicitě. Tradiční testovací metody jsou příliš nákladné a pracné na to, aby bylo možné v přiměřeném časovém rámci plně stanovit toxicitu těchto látek. Roste zájem o přístupy, které shromažďují údaje o toxicitě pomocí vysoce výkonných testů založených na buňkách a biochemii. Každý test je určen k posouzení specifické aktivity, jako je vazba na protein nebo aktivace receptoru, pro testovanou látku. Protože toxické účinky nelze předvídat žádným z těchto vysoce výkonných biochemických testů, je důležité testovat látku pomocí řady testů a poté vyhodnotit kombinovaná data za účelem předpovědi potenciálních toxických účinků. AOP jsou klíčem ke kombinaci dat generovaných tímto přístupem.

Jakmile je AOP definován pro nepříznivý výsledek, výzkumníci mohou identifikovat specifické testy na bázi buněk nebo biochemických látek, které představují molekulární iniciační události, klíčové události a vztahy klíčových událostí pro tuto cestu. Na podporu tohoto cíle NICEATM v současné době mapuje HTS testy na koncové body, jako je akutní systémová toxicita a vývojová toxicita (popsáno v plakátu SOT 2019 od Karmaus et al.). K provedení tohoto mapování jsou termíny a mechanistické cíle identifikovány a komentovány k testům HTS. Tato anotace je k dispozici prostřednictvím integrovaného chemického prostředí NICEATM & rsquos.

AOP objasňují události a mechanismy zahrnuté v toxicitě, což může pomoci při klasifikaci a stanovení priorit látek pro další nebo budoucí testování. AOP lze propojit společnými klíčovými událostmi za vzniku sítí AOP, které mohou informovat o složitějších koncových bodech toxicity, jako je rakovina nebo vývojové vady. Proces definování AOP a sítí AOP může také pomoci výzkumným pracovníkům a vývojářům testovacích metod identifikovat oblasti vyžadující lepší charakterizaci. Mezery ve znalostech, které brání tomu, aby byl AOP plně definován, naznačují potřebu klíčových událostí základního výzkumu, které nejsou reprezentovány žádnými vhodnými testy, naznačují budoucí oblasti vývoje testovacích metod.

Přístupy k nemoci a medicíně založené na lidské cestě

Stále více se uznává, že ke zvýšení úspěšnosti vývoje léčiv je zapotřebí silnějšího zaměření na údaje relevantní pro člověka. Tato data podpoří implementaci relevantnějších a účinnějších metod k pochopení chemické toxicity na základě porozumění a funkcionalizace biologických cest člověka. V mezinárodním měřítku probíhá řada projektů zaměřených na těžbu literatury, sběr dat a vývoj cest nepříznivých výsledků pro lidské nemoci.

Workshop z června 2017 „BioMed21: Human Pathway-Based Approaches to Disease and Medicine“ přivedl zástupce z několika z těchto projektů na jediné místo, aby identifikoval bariéry a příležitosti a vydal doporučení ohledně toho, co je zapotřebí k dosažení cíle plné implementace lidských systémů -biologická platforma pro porozumění chorobám a zlepšování intervencí.

Tento workshop byl spoluorganizován společností NICEATM a Consortium projektu pro lidskou toxikologii. Materiály z workshopu jsou k dispozici na webových stránkách BioMed21 Collaboration.


Podívejte se na video: Toxicita látek na orgánové úrovni 1 (Listopad 2021).