Informace

Který z těchto tří platí pro inzulínové receptory?


Při zkoušce z buněčné biologie jsem viděl následující otázku:

Co z následujících je pravdivé"

  1. Inzulin má hydrofobní signální peptid a inzulínový receptor nemá hydrofobní signální peptid

  2. Inzulín je kódován dvěma geny, inzulínový receptor má hydrofobní sekvenci uprostřed proteinu.

  3. Receptory v ER vázaly SRP, který je vázán na inzulínový receptor, SRP je tvořeno RNA a proteiny.

Myslím, že (1) je správná odpověď. Lidé, se kterými jsem mluvil, si však mysleli (3), že jsou ti praví.

Myslím, že 1 je správná, protože jsem nikdy nikde neviděl, že inzulínový receptor má signální peptid, takže jsem předpokládal, že nemá. Také si myslím, že SRP je součástí inzulínového receptoru, který se nachází na ER (a není k ER vázán receptory), proto jsem si myslel (3), že není správná odpověď.

Mám pravdu, nebo mi něco uniklo?


Receptor rozpoznávacích částic signálu (SRP), také nazývaný dokovací protein, je dimer složený ze 2 různých podjednotek, které jsou spojeny výhradně s hrubým ER v savčích buňkách. Povrch hrubého endoplazmatického retikula (často zkráceně RER nebo Rough ER) (také nazývané granulární endoplazmatické retikulum) je poseto ribozomy produkujícími bílkoviny, které mu dodávají „drsný“ vzhled. takže si nemyslím, že (3) je správné tvrzení. receptory inzulínu se skládají ze dvou hormonů, inzulinu a glukagonu, jsou ve středu tohoto signalizačního systému. Věřím, že nic takového jako hydrofobní sekvence uprostřed proteinu neexistuje. také inzulín je peptidový hormon produkovaný beta buňkami pankreatických ostrůvků a inzulínové receptory nemají hydrofobní signální peptid. takže si myslím, že (1) je správná odpověď. Upravit: https://en.wikipedia.org/wiki/Signal_recognition_particle_receptor https://www.healthline.com/health/type-2-diabetes/insulin#Function1 www.news-medical.net/health/What-is- Insulin.aspx


Glykany a glykosaminoglykany jako klinické biomarkery a terapeutika - část A

2.6 Signalizace inzulínu

Desialylace inzulínového receptoru (IR) Neu-1 reguluje aktivaci IR a inzulínovou signalizaci. 56,57 IR je klíčovým faktorem při přenosu inzulínového signálu přes plazmatickou membránu. Lidská IR je silně glykosylovaná se 14 N-glykosylačními místy na a-řetězci a 4 N-/O-glykosylačními místy na P-řetězci. Vazba inzulinu na IR rychle indukuje jeho interakci s Neu-1 na buněčném povrchu, což desialyzuje p-řetězec IR a indukuje jeho aktivaci. 58,59 Dysfunkce inzulínem indukované IR aktivace může mít za následek řadu klinických projevů včetně inzulínové rezistence, diabetu 2. typu, obezity a hypertenze.


Obsah

Klasickými příznaky neléčeného diabetu je nechtěné hubnutí, polyurie (zvýšené močení), polydipsie (zvýšená žízeň) a polyfágie (zvýšený hlad). [24] Příznaky se mohou u diabetu 1. typu vyvíjet rychle (týdny nebo měsíce), zatímco se obvykle vyvíjejí mnohem pomaleji a u diabetu 2. typu mohou být jemné nebo chybějící. [25]

Několik dalších známek a příznaků může znamenat nástup diabetu, i když nejsou specifické pro toto onemocnění. Kromě známých symptomů uvedených výše zahrnují rozmazané vidění, bolest hlavy, únavu, pomalé hojení řezů a svědění kůže. Dlouhodobě vysoká hladina glukózy v krvi může způsobit absorpci glukózy v oční čočce, což vede ke změnám jejího tvaru, což má za následek změny vidění. Dlouhodobá ztráta zraku může být také způsobena diabetickou retinopatií. Řada kožních vyrážek, které se mohou vyskytnout při cukrovce, je souhrnně známá jako diabetické dermadromy. [26]

Diabetické mimořádné situace Upravit

Lidé s diabetem (obvykle, ale ne výhradně u diabetu 1. typu) mohou také trpět diabetickou ketoacidózou (DKA), metabolickou poruchou charakterizovanou nevolností, zvracením a bolestmi břicha, vůní acetonu v dechu, hlubokým dýcháním známým jako Kussmaulovo dýchání a v závažných případech snížená úroveň vědomí. DKA vyžaduje nouzové ošetření v nemocnici. [27] Vzácnějším, ale nebezpečnějším stavem je hyperosmolární hyperglykemický stav (HHS), který je častější u diabetu 2. typu a je hlavně důsledkem dehydratace způsobené vysokou hladinou cukru v krvi. [27]

Nízká hladina cukru v krvi (hypoglykémie) související s léčbou je běžná u lidí s diabetem 1. typu a také 2. typu v závislosti na použitém léku. Většina případů je mírných a nejsou považovány za naléhavé lékařské případy. Účinky se mohou pohybovat od pocitů neklidu, pocení, třesu a zvýšené chuti k jídlu v mírných případech až po závažnější efekty, jako je zmatenost, změny v chování, jako je agresivita, záchvaty, bezvědomí, a v závažných případech jen zřídka trvalé poškození mozku nebo smrt. [28] [29] Rychlé dýchání, pocení a studená, bledá kůže jsou charakteristické pro nízkou hladinu cukru v krvi, ale nejsou definitivní. [30] Mírné až středně závažné případy jsou léčeny samostatně jídlem nebo pitím něčeho s vysokým obsahem rychle vstřebatelných sacharidů. Závažné případy mohou vést k bezvědomí a musí být léčeny intravenózním podáním glukózy nebo injekcemi glukagonu. [31]

Komplikace Upravit

Všechny formy diabetu zvyšují riziko dlouhodobých komplikací. Ty se obvykle vyvíjejí po mnoha letech (10–20), ale mohou být prvním symptomem u těch, kteří jinak nedostali diagnózu do té doby.

Hlavní dlouhodobé komplikace se týkají poškození cév. Diabetes zdvojnásobuje riziko kardiovaskulárních onemocnění [32] a asi 75% úmrtí u lidí s diabetem je způsobeno onemocněním koronárních tepen. [33] Mezi další makrovaskulární onemocnění patří mrtvice a onemocnění periferních tepen.

Mezi primární komplikace diabetu v důsledku poškození malých cév patří poškození očí, ledvin a nervů. [34] Poškození očí, známé jako diabetická retinopatie, je způsobeno poškozením cév v sítnici oka a může mít za následek postupnou ztrátu zraku a případnou slepotu. [34] Diabetes také zvyšuje riziko glaukomu, katarakty a dalších očních problémů. Doporučuje se, aby lidé s diabetem navštívili očního lékaře jednou ročně. [35] Poškození ledvin, známé jako diabetická nefropatie, může vést k zjizvení tkáně, ztrátě bílkovin v moči a nakonec k chronickému onemocnění ledvin, které někdy vyžaduje dialýzu nebo transplantaci ledviny. [34] Poškození nervů těla, známé jako diabetická neuropatie, je nejčastější komplikací diabetu. [34] Příznaky mohou zahrnovat necitlivost, brnění, bolest a změněný pocit bolesti, což může vést k poškození kůže. Mohou se objevit problémy s diabetem související s nohou (jako jsou vředy na diabetické noze), které mohou být obtížně léčitelné, občas vyžadující amputaci. Proximální diabetická neuropatie navíc způsobuje bolestivou svalovou atrofii a slabost.

Existuje souvislost mezi kognitivním deficitem a cukrovkou. Ve srovnání s těmi bez diabetu mají lidé s onemocněním 1,2 až 1,5krát vyšší míru poklesu kognitivních funkcí. [36] Diabetes, zvláště když je na inzulinu, zvyšuje riziko pádů u starších lidí. [37]

Diabetes mellitus je rozdělen do šesti kategorií: diabetes typu 1, diabetes typu 2, hybridní formy diabetu, hyperglykémie poprvé zjištěná během těhotenství, „nezařazený diabetes“ a „jiné specifické typy“. [40] „Hybridní formy diabetu“ obsahují pomalu se vyvíjející, imunitně zprostředkovaný diabetes dospělých a diabetes typu 2 náchylný ke ketóze. „Hyperglykémie poprvé detekovaná během těhotenství“ obsahuje gestační diabetes mellitus a diabetes mellitus v těhotenství (diabetes 1. nebo 2. typu poprvé diagnostikován během těhotenství). „Jiné specifické typy“ jsou souborem několika desítek jednotlivých příčin. Cukrovka je variabilnější onemocnění, než se původně myslelo, a lidé mohou mít kombinace forem. [41] Termín „diabetes“ bez kvalifikace označuje diabetes mellitus. [42]

Typ 1 Upravit

Diabetes 1. typu je charakterizován ztrátou beta buněk produkujících inzulín pankreatických ostrůvků, což vede k nedostatku inzulínu. Tento typ lze dále klasifikovat jako imunitní nebo idiopatický. Většina diabetu 1. typu je imunitní povahy, kdy autoimunitní útok zprostředkovaný T buňkami vede ke ztrátě beta buněk a tím i inzulínu. [43] Způsobuje přibližně 10% případů diabetes mellitus v Severní Americe a Evropě. Většina postižených lidí je jinak zdravá a má zdravou váhu, když dojde k nástupu. Citlivost a citlivost na inzulín jsou obvykle normální, zvláště v raných fázích. Ačkoli se jí kvůli častému výskytu u dětí říká „juvenilní diabetes“, většina jedinců žijících s diabetem 1. typu je nyní dospělá. [6]

„Křehký“ diabetes, také známý jako nestabilní diabetes nebo labilní diabetes, je termín, který se tradičně používal k popisu dramatických a opakujících se výkyvů hladin glukózy, často se vyskytujících bez zjevného důvodu u diabetu závislého na inzulínu. Tento termín však nemá biologický základ a neměl by být používán. [44] Diabetes 1. typu může být provázen nepravidelnými a nepředvídatelnými vysokými hladinami cukru v krvi a potenciálem diabetické ketoacidózy nebo vážných nízkých hladin cukru v krvi. Mezi další komplikace patří zhoršená protiregulační reakce na nízkou hladinu cukru v krvi, infekce, gastroparéza (což vede k nestálému vstřebávání uhlohydrátů v potravě) a endokrinopatie (např. Addisonova choroba). [44] Předpokládá se, že k těmto jevům nedochází častěji než u 1% až 2% osob s diabetem 1. typu. [45]

Diabetes 1. typu je částečně dědičný a je známo, že mnoho genů, včetně určitých genotypů HLA, ovlivňuje riziko diabetu. U geneticky vnímavých lidí může být nástup diabetu vyvolán jedním nebo více faktory prostředí, [46] jako je virová infekce nebo dieta. Bylo zapleteno několik virů, ale k dnešnímu dni neexistuje žádný přísný důkaz na podporu této hypotézy u lidí. [46] [47] Mezi dietními faktory údaje naznačují, že gliadin (protein přítomný v lepku) může hrát roli ve vývoji diabetu 1. typu, ale mechanismus není zcela objasněn. [48] ​​[49]

Diabetes 1. typu se může objevit v jakémkoli věku a značná část je diagnostikována v dospělosti. Latentní autoimunitní diabetes dospělých (LADA) je diagnostický termín používaný při rozvoji diabetu 1. typu u dospělých, který má pomalejší nástup než stejný stav u dětí. Vzhledem k tomuto rozdílu někteří pro tento stav používají neoficiální termín „diabetes typu 1,5“. Dospělí s LADA jsou často zpočátku mylně diagnostikováni jako diabetici typu 2 na základě věku, nikoli příčiny. [50]

Typ 2 Upravit

Diabetes typu 2 je charakterizován inzulínovou rezistencí, která může být kombinována s relativně sníženou sekrecí inzulínu. [12] Předpokládá se, že defektní citlivost tělních tkání na inzulín zahrnuje inzulinový receptor. Konkrétní vady však nejsou známy. Případy diabetes mellitus v důsledku známé vady jsou klasifikovány samostatně. Diabetes 2. typu je nejběžnějším typem diabetes mellitus. [2] Mnoho lidí s diabetem 2. typu má důkazy o prediabetech (zhoršená glukóza nalačno a/nebo narušená tolerance glukózy), než splní kritéria pro diabetes 2. typu. [51] Progrese prediabetes k zjevnému diabetu 2. typu může být zpomalena nebo zvrácena změnami životního stylu nebo léky, které zlepšují citlivost na inzulín nebo snižují produkci glukózy v játrech. [52]

Cukrovka 2. typu je primárně způsobena faktory životního stylu a genetikou. [53] Je známo, že pro rozvoj diabetu 2. typu je důležitá řada faktorů životního stylu, včetně obezity (definované indexem tělesné hmotnosti vyšší než 30), nedostatku fyzické aktivity, špatné stravy, stresu a urbanizace. [38] Nadbytečný tělesný tuk je spojen s 30% případů u lidí čínského a japonského původu, 60–80% případů u osob evropského a afrického původu a 100% indiánů Pima a obyvatel Pacifiku. [12] Dokonce i ti, kteří nejsou obézní, mohou mít vysoký poměr pasu a boků. [12]

Dietní faktory, jako jsou nápoje slazené cukrem, jsou spojeny se zvýšeným rizikem. [54] [55] Důležitý je také druh tuků ve stravě, přičemž riziko zvyšuje nasycené tuky a trans tuky a riziko snižuje polynenasycené a mononenasycené tuky. [53] Nadměrná konzumace bílé rýže může zvýšit riziko cukrovky, zejména u Číňanů a Japonců. [56] Nedostatek fyzické aktivity může u některých lidí zvýšit riziko diabetu. [57]

Nepříznivé zkušenosti z dětství (ACE), včetně zneužívání, zanedbávání a potíží v domácnosti, zvyšují pravděpodobnost diabetu 2. typu v pozdějším věku o 32%, přičemž nejsilnější účinek má zanedbávání. [58]

Gestační diabetes Upravit

Gestační diabetes se v několika ohledech podobá diabetu 2. typu, který zahrnuje kombinaci relativně nedostatečné sekrece inzulínu a schopnosti reagovat. Vyskytuje se asi u 2–10% všech těhotenství a může se zlepšit nebo zmizet po porodu. [59] Doporučuje se, aby byly všechny těhotné ženy testovány od 24–28 týdnů těhotenství. [60] Nejčastěji je diagnostikována ve druhém nebo třetím trimestru kvůli zvýšení hladin hormonů antagonistů inzulínu, ke kterému v této době dochází. [60] Po těhotenství se však zjistí, že přibližně 5–10% žen s gestačním diabetem má jinou formu diabetu, nejčastěji 2. typu. [59] Gestační diabetes je plně léčitelný, ale vyžaduje pečlivý lékařský dohled po celé těhotenství. Řízení může zahrnovat dietní změny, monitorování hladiny glukózy v krvi a v některých případech může být vyžadován inzulín. [61]

Ačkoli to může být přechodné, neléčený gestační diabetes může poškodit zdraví plodu nebo matky. Rizika pro dítě zahrnují makrosomii (vysoká porodní hmotnost), vrozené abnormality srdce a centrálního nervového systému a malformace kosterního svalstva. Zvýšené hladiny inzulínu v krvi plodu mohou inhibovat produkci povrchově aktivních látek plodu a způsobit syndrom respirační tísně kojenců. Vysoká hladina bilirubinu v krvi může být důsledkem destrukce červených krvinek. V závažných případech může dojít k perinatální smrti, nejčastěji v důsledku špatné perfúze placenty v důsledku poškození cév. Indukci porodu lze indikovat sníženou funkcí placenty. Císařský řez může být proveden, pokud existuje výrazná tíseň plodu nebo zvýšené riziko poranění spojené s makrosomií, jako je dystokie ramene. [62]

Jiné typy Upravit

Začínající diabetes mláďat (MODY) je vzácná autozomálně dominantní dědičná forma diabetu v důsledku jedné z několika jednogenových mutací způsobujících defekty v produkci inzulínu. [63] Je výrazně méně častý než tři hlavní typy, tvoří 1–2% všech případů. Název této choroby odkazuje na rané hypotézy o její povaze. Vzhledem k defektnímu genu se toto onemocnění liší věkem při prezentaci a závažností podle defektu specifického genu, takže existuje alespoň 13 podtypů MODY. Lidé s MODY jej často mohou ovládat bez použití inzulínu. [64]

Některé případy diabetu jsou způsobeny tím, že receptory tělních tkání nereagují na inzulín (i když jsou hladiny inzulínu normální, což ho odlišuje od diabetu 2. typu), tato forma je velmi neobvyklá. Genetické mutace (autozomální nebo mitochondriální) mohou vést k poruchám funkce beta buněk. V některých případech může být také geneticky podmíněno abnormální působení inzulínu. Jakákoli nemoc, která způsobuje rozsáhlé poškození slinivky břišní, může vést k cukrovce (například chronická pankreatitida a cystická fibróza). Nemoci spojené s nadměrnou sekrecí hormonů antagonistických k inzulínu mohou způsobit diabetes (který se obvykle vyřeší po odstranění přebytku hormonů). Mnoho léků narušuje sekreci inzulínu a některé toxiny poškozují pankreatické beta buňky, zatímco jiné zvyšují inzulínovou rezistenci (zejména glukokortikoidy, které mohou vyvolat „steroidní diabetes“). Diagnostická entita ICD-10 (1992), diabetes mellitus související s podvýživou (MRDM nebo MMDM, kód ICD-10 E12), byla při zavedení současné taxonomie v roce 1999 zamítnuta Světovou zdravotnickou organizací (WHO). [65] Ještě další forma diabetu, kterou si lidé mohou vyvinout, je dvojitý diabetes. To je, když se diabetik 1. typu stane odolným vůči inzulínu, charakteristickým znakem diabetu 2. typu nebo má rodinnou anamnézu diabetu 2. typu. [66] Poprvé byl objeven v letech 1990 nebo 1991.

Následuje seznam poruch, které mohou zvýšit riziko diabetu: [67]

  • Genetické defekty funkce β-buněk
  • Mitochondriální mutace DNA
  • Vady konverze proinzulinu
  • Mutace inzulínového genu
  • Mutace inzulínových receptorů

Inzulin je hlavní hormon, který reguluje příjem glukózy z krve do většiny buněk těla, zejména do jater, tukové tkáně a svalů, kromě hladkého svalstva, ve kterém inzulín působí prostřednictvím IGF-1. [ Citace je zapotřebí ] Nedostatek inzulinu nebo necitlivost jeho receptorů proto hrají ústřední roli ve všech formách diabetes mellitus. [69]

Tělo získává glukózu ze tří hlavních zdrojů: střevní absorpce potravy rozklad glykogenu (glykogenolýza), zásobní forma glukózy nacházející se v játrech a glukoneogeneze, generování glukózy z nesacharidových substrátů v těle. [70] Inzulín hraje zásadní roli při regulaci hladin glukózy v těle. Inzulin může inhibovat rozklad glykogenu nebo proces glukoneogeneze, může stimulovat transport glukózy do tukových a svalových buněk a může stimulovat ukládání glukózy ve formě glykogenu. [70]

Inzulín se uvolňuje do krve beta buňkami (β-buňkami), které se nacházejí na Langerhansových ostrůvcích ve slinivce břišní, v reakci na rostoucí hladiny glukózy v krvi, typicky po jídle. Inzulin používají asi dvě třetiny buněk těla k absorpci glukózy z krve pro použití jako palivo, pro přeměnu na jiné potřebné molekuly nebo pro skladování. Nižší hladiny glukózy mají za následek snížené uvolňování inzulínu z beta buněk a štěpení glykogenu na glukózu. Tento proces je řízen hlavně hormonem glukagonem, který působí opačně než inzulín. [71]

Pokud je dostupné množství inzulinu nedostatečné nebo buňky reagují špatně na účinky inzulínu (inzulínová rezistence) nebo je -li inzulín samotný vadný, pak glukóza není tělními buňkami, které to vyžadují, správně absorbována a není uložena přiměřeně v játrech a svalech. Čistým účinkem jsou trvale vysoké hladiny glukózy v krvi, špatná syntéza bílkovin a další metabolické poruchy, jako je metabolická acidóza v případech úplného nedostatku inzulínu. [70]

Když koncentrace glukózy v krvi zůstává po čase vysoká, ledviny dosáhnou prahu reabsorpce a tělo vylučuje glukózu močí (glykosurie). [72] To zvyšuje osmotický tlak moči a inhibuje reabsorpci vody ledvinami, což má za následek zvýšenou produkci moči (polyurie) a zvýšené ztráty tekutin. Ztracený objem krve je osmoticky nahrazen vodou v tělesných buňkách a dalších tělesných oddílech, což způsobuje dehydrataci a zvýšenou žízeň (polydipsie). [70] Nitrobuněčný nedostatek glukózy navíc stimuluje chuť k jídlu vedoucí k nadměrnému příjmu potravy (polyfágie). [73]

Diabetes mellitus je diagnostikován testem na obsah glukózy v krvi a je diagnostikován prokázáním některého z následujících: [65]

    ≥ 7,0 mmol/l (126 mg/dl). Pro tento test se krev odebírá po období půstu, tj. Ráno před snídaní, poté, co měl pacient dostatek času na hladovění přes noc. ≥ 11,1 mmol/l (200 mg/dl) dvě hodiny po 75 gramové orální dávce glukózy podle testu tolerance glukózy (OGTT)
  • Příznaky vysokého krevního cukru a plazmatické glukózy ≥ 11,1 mmol/l (200 mg/dl) buď nalačno, nebo nalačno (HbA1C) ≥ 48 mmol/mol (≥ 6,5 DCCT %). [74]

Pozitivní výsledek při absenci jednoznačně vysokého krevního cukru by měl být potvrzen opakováním kterékoli z výše uvedených metod v jiný den. Je výhodné měřit hladinu glukózy nalačno kvůli snadnosti měření a značnému časovému nasazení formálního testování tolerance glukózy, které trvá dvě hodiny a nenabízí žádnou prognostickou výhodu oproti testu nalačno. [77] Podle aktuální definice jsou za diagnostiku diabetes mellitus považována dvě měření glukózy nalačno nad 7,0 mmol/l (126 mg/dL).

Podle WHO jsou lidé s hladinami glukózy nalačno od 6,1 do 6,9 mmol/l (110 až 125 mg/dl) považováni za osoby s poruchou glukózy nalačno. [78] Lidé s plazmatickou glukózou 7,8 mmol/l (140 mg/dl), ale ne více než 11,1 mmol/l (200 mg/dl), dvě hodiny po 75 gramové perorální zátěži glukózy jsou považováni za osoby s poruchou glukózy tolerance. Z těchto dvou prediabetických stavů je zejména ten druhý hlavním rizikovým faktorem pro progresi k plně rozvinutému diabetes mellitus a také kardiovaskulárním onemocněním. [79] American Diabetes Association (ADA) od roku 2003 používá mírně odlišný rozsah pro zhoršenou hladinu glukózy nalačno 5,6 až 6,9 mmol/l (100 až 125 mg/dl). [80]

Glykovaný hemoglobin je lepší než glukóza nalačno pro stanovení rizik kardiovaskulárních onemocnění a úmrtí z jakékoli příčiny. [81]

Není známo žádné preventivní opatření pro diabetes 1. typu. [2] Diabetes 2. typu - který představuje 85–90% všech případů na celém světě - lze často předcházet nebo jej oddálit [82] udržováním normální tělesné hmotnosti, provozováním fyzické aktivity a zdravou stravou. [2] Vyšší úrovně fyzické aktivity (více než 90 minut denně) snižují riziko diabetu o 28%. [83] Mezi dietní změny, o nichž je známo, že jsou účinné při prevenci cukrovky, patří udržování stravy bohaté na celozrnné produkty a vlákninu a výběr dobrých tuků, jako jsou polynenasycené tuky nacházející se v oříšcích, rostlinných olejích a rybách. [84] Omezení sladkých nápojů a menší konzumace červeného masa a dalších zdrojů nasycených tuků může také pomoci předcházet cukrovce. [84] Kouření tabáku je také spojeno se zvýšeným rizikem diabetu a jeho komplikací, takže odvykání kouření může být také důležitým preventivním opatřením. [85]

Vztah mezi diabetem 2. typu a hlavními modifikovatelnými rizikovými faktory (nadváha, nezdravá strava, fyzická neaktivita a užívání tabáku) je podobný ve všech regionech světa. Existuje stále více důkazů, že základní determinanty diabetu jsou odrazem hlavních sil, které jsou hybnou silou sociální, ekonomické a kulturní změny: globalizace, urbanizace, stárnutí populace a obecné zdravotní politiky. [86]

Řízení diabetu se zaměřuje na udržení hladiny cukru v krvi co nejblíže normálu, aniž by způsobovalo nízkou hladinu cukru v krvi. Toho lze obvykle dosáhnout dietními změnami, cvičením, hubnutím a používáním vhodných léků (inzulín, orální léky).

Seznámit se s nemocí a aktivně se účastnit léčby je důležité, protože komplikace jsou mnohem méně časté a méně závažné u lidí, kteří mají dobře zvládnutou hladinu cukru v krvi. [87] [88] Podle Americké akademie lékařů je cílem léčby HbA1C úroveň 7-8%. [89] Pozornost je věnována také dalším zdravotním problémům, které mohou urychlit negativní dopady diabetu. Patří sem kouření, vysoký krevní tlak, obezita metabolického syndromu a nedostatek pravidelného pohybu. [90] Specializovaná obuv je široce používána ke snížení rizika vředů u rizikových diabetických nohou, i když důkazy o účinnosti této skutečnosti zůstávají nejednoznačné. [91]

Úpravy životního stylu

Lidé s diabetem mohou těžit ze vzdělávání o nemoci a léčbě, dietních změn a cvičení s cílem udržet krátkodobé i dlouhodobé hladiny glukózy v krvi v přijatelných mezích. S ohledem na související vyšší riziko kardiovaskulárních onemocnění se navíc doporučují úpravy životního stylu ke kontrole krevního tlaku. [92] [93]

Hubnutí může zabránit progresi z prediabetes na diabetes typu 2, snížit riziko kardiovaskulárních onemocnění nebo vést k částečné remisi u lidí s diabetem. [94] [95] Žádný jednotlivý dietní režim není nejlepší pro všechny lidi s diabetem. [96] Často se doporučují zdravé stravovací návyky, jako je středomořská dieta, nízkosacharidová dieta nebo DASH dieta, i když důkazy nepodporují jednu nad ostatními. [94] [95] Podle ADA „snížení celkového příjmu uhlohydrátů u jedinců s diabetem prokázalo nejvíce důkazů o zlepšení glykémie“ a u jedinců s diabetem 2. typu, kteří nemohou splnit glykemické cíle nebo u nichž se snižují antglykemické léky je prioritou, diety s nízkým nebo velmi nízkým obsahem sacharidů jsou životaschopným přístupem. [95] U lidí s nadváhou s diabetem 2. typu je účinná jakákoli dieta, která dosahuje hubnutí. [96] [97]

Úpravy léků

Upravit kontrolu glukózy

Většina léků používaných k léčbě diabetu působí snížením hladiny cukru v krvi různými mechanismy. Existuje široká shoda v tom, že když si lidé s diabetem udržují přísnou kontrolu glukózy - udržují hladinu glukózy v krvi v normálním rozmezí - dochází k menšímu počtu komplikací, jako jsou problémy s ledvinami nebo problémy s očima. [98] [99] Diskutuje se však o tom, zda je to vhodné a nákladově efektivní pro osoby v pozdějším věku, u nichž může být riziko hypoglykémie významnější. [100]

Existuje řada různých tříd antidiabetických léků. Diabetes 1. typu vyžaduje léčbu inzulínem, ideálně pomocí režimu „bazálního bolusu“, který nejvíce odpovídá normálnímu uvolňování inzulinu: dlouhodobě působící inzulín pro bazální rychlost a krátkodobě působící inzulín s jídlem. [101] Diabetes typu 2 se obvykle užívá s léky, které se užívají ústy (např. Metformin), ačkoli některé nakonec vyžadují injekční léčbu inzulínem nebo agonisty GLP-1. [102]

Metformin je obecně doporučován jako léčba první linie diabetu 2. typu, protože existují dobré důkazy, že snižuje úmrtnost. [8] Funguje tak, že snižuje produkci glukózy v játrech. [103] Několik dalších skupin léků, většinou podávaných ústy, může také snížit hladinu cukru v krvi u diabetu 2. typu. Patří sem činidla, která zvyšují uvolňování inzulínu (sulfonylmočoviny), činidla, která snižují absorpci cukru ze střev (akarbóza), činidla, která inhibují enzym dipeptidyl peptidázu-4 (DPP-4), který inaktivuje inkretiny, jako je GLP-1 a GIP (sitagliptin ), látky zvyšující citlivost těla na inzulín (thiazolidindion) a látky zvyšující vylučování glukózy v moči (inhibitory SGLT2). [103] Když se inzulín používá u diabetu 2. typu, obvykle se zpočátku přidává dlouhodobě působící přípravek, přičemž se pokračuje v orálním podávání léků. [8] Dávky inzulínu se pak zvyšují, dokud není dosaženo cílů glukózy. [8] [104]

Snížení krevního tlaku Upravit

Kardiovaskulární onemocnění je vážnou komplikací spojenou s diabetem a mnoho mezinárodních směrnic doporučuje pro lidi s diabetem cíle léčby krevního tlaku nižší než 140/90 mmHg. [105] Existuje však pouze omezený důkaz o tom, jaké by nižší cíle měly být. Systematický přezkum z roku 2016 zjistil potenciální poškození léčby cílů nižších než 140 mmHg [106] a následný systematický přezkum v roce 2019 neprokázal žádný další přínos snížení krevního tlaku na hodnotu mezi 130 - 140 mmHg, přestože existovalo zvýšené riziko nežádoucích účinků Události. [107]

Doporučení Americké diabetické asociace z roku 2015 je, aby lidé s diabetem a albuminurií dostávali inhibitor systému renin-angiotensin, aby se snížilo riziko progrese do konečného stadia onemocnění ledvin, kardiovaskulárních příhod a úmrtí. [108] Existují určité důkazy, že inhibitory enzymu konvertujícího angiotensin (ACEI) jsou v prevenci kardiovaskulárních onemocnění lepší než jiné inhibitory systému renin-angiotenzin, jako jsou blokátory receptorů pro angiotenzin (ARB), [109] nebo aliskiren. [110] Ačkoli novější přehled zjistil podobné účinky ACEI a ARB na hlavní kardiovaskulární a renální výsledky. [111] Neexistuje žádný důkaz, že kombinace ACEI a ARB poskytuje další výhody. [111]

Upravit aspirin

Použití aspirinu k prevenci kardiovaskulárních onemocnění u diabetu je kontroverzní. [108] Někteří doporučují aspirin u lidí s vysokým rizikem kardiovaskulárních onemocnění, rutinní užívání aspirinu však nezlepšuje výsledky u nekomplikovaného diabetu. [112] 2015 Doporučení Americké diabetické asociace pro užívání aspirinu (na základě konsensu odborníků nebo klinických zkušeností) uvádí, že užívání nízkých dávek aspirinu je rozumné u dospělých s diabetem, u nichž je střední riziko kardiovaskulárních onemocnění (10leté riziko kardiovaskulárních chorob, 5 –10%). [108] Národní směrnice pro Anglii a Wales od National Institute for Health and Care Excellence (NICE) doporučují nepoužívat aspirin u lidí s diabetem 1. nebo 2. typu, kteří nemají potvrzené kardiovaskulární onemocnění. [101] [102]

Chirurgie Upravit

Účinným opatřením je často operace na hubnutí u osob s obezitou a diabetem 2. typu. [17] Mnoho z nich je schopno udržovat normální hladinu cukru v krvi s malými nebo žádnými léky po operaci [113] a dlouhodobá úmrtnost je snížena. [114] Existuje však riziko krátkodobé úmrtnosti menší než 1% po operaci. [115] Mezní hodnoty indexu tělesné hmotnosti pro případy, kdy je operace vhodná, zatím nejsou jasné. [114] Doporučuje se, aby tato možnost byla zvážena u těch, kteří nejsou schopni dostat pod kontrolu jak svoji váhu, tak krevní cukr. [116]

Transplantace pankreatu je příležitostně zvažována u lidí s diabetem 1. typu, kteří mají závažné komplikace svého onemocnění, včetně onemocnění ledvin v konečném stádiu vyžadujícího transplantaci ledviny. [117]

Podpora úprav

V zemích využívajících systém praktických lékařů, jako je Spojené království, může péče probíhat převážně mimo nemocnice, přičemž specializovaná péče v nemocnici se používá pouze v případě komplikací, obtížné kontroly hladiny cukru v krvi nebo výzkumných projektů. Za jiných okolností sdílejí praktičtí lékaři a specialisté péči v týmovém přístupu. Účinnou technikou správy může být podpora domácího telehealthu. [118]

V roce 2017 mělo cukrovku 425 milionů lidí na celém světě, [119] z odhadovaných 382 milionů lidí v roce 2013 [120] a ze 108 milionů v roce 1980. [121] Účtování o měnící se věkové struktuře celosvětové populace, prevalence diabetu je 8,8% mezi dospělými, což je téměř dvojnásobek míry 4,7% v roce 1980. [119] [121] Typ 2 tvoří asi 90% případů. [19] [38] Některá data naznačují, že míry jsou u žen a mužů zhruba stejné [19], ale mužský přebytek diabetu byl zjištěn v mnoha populacích s vyšším výskytem 2. typu, pravděpodobně kvůli rozdílům v citlivosti na inzulín souvisejícím s pohlavím, důsledkům obezita a regionální ukládání tělesného tuku a další faktory, jako je vysoký krevní tlak, kouření tabáku a příjem alkoholu. [122] [123]

WHO odhaduje, že diabetes způsobil v roce 2012 1,5 milionu úmrtí, což z něj činí 8. hlavní příčinu úmrtí. [15] [121] However another 2.2 million deaths worldwide were attributable to high blood glucose and the increased risks of cardiovascular disease and other associated complications (e.g. kidney failure), which often lead to premature death and are often listed as the underlying cause on death certificates rather than diabetes. [121] [124] For example, in 2017, the International Diabetes Federation (IDF) estimated that diabetes resulted in 4.0 million deaths worldwide, [119] using modeling to estimate the total number of deaths that could be directly or indirectly attributed to diabetes. [119]

Diabetes occurs throughout the world but is more common (especially type 2) in more developed countries. The greatest increase in rates has however been seen in low- and middle-income countries, [121] where more than 80% of diabetic deaths occur. [125] The fastest prevalence increase is expected to occur in Asia and Africa, where most people with diabetes will probably live in 2030. [126] The increase in rates in developing countries follows the trend of urbanization and lifestyle changes, including increasingly sedentary lifestyles, less physically demanding work and the global nutrition transition, marked by increased intake of foods that are high energy-dense but nutrient-poor (often high in sugar and saturated fats, sometimes referred to as the "Western-style" diet). [121] [126] The global number of diabetes cases might increase by 48% between 2017 and 2045. [119]

Diabetes was one of the first diseases described, [127] with an Egyptian manuscript from c. 1500 BCE mentioning "too great emptying of the urine." [128] The Ebers papyrus includes a recommendation for a drink to take in such cases. [129] The first described cases are believed to have been type 1 diabetes. [128] Indian physicians around the same time identified the disease and classified it as madhumeha or "honey urine", noting the urine would attract ants. [128] [129]

The term "diabetes" or "to pass through" was first used in 230 BCE by the Greek Apollonius of Memphis. [128] The disease was considered rare during the time of the Roman empire, with Galen commenting he had only seen two cases during his career. [128] This is possibly due to the diet and lifestyle of the ancients, or because the clinical symptoms were observed during the advanced stage of the disease. Galen named the disease "diarrhea of the urine" (diarrhea urinosa). [130]

The earliest surviving work with a detailed reference to diabetes is that of Aretaeus of Cappadocia (2nd or early 3rd century CE). He described the symptoms and the course of the disease, which he attributed to the moisture and coldness, reflecting the beliefs of the "Pneumatic School". He hypothesized a correlation between diabetes and other diseases, and he discussed differential diagnosis from the snakebite, which also provokes excessive thirst. His work remained unknown in the West until 1552, when the first Latin edition was published in Venice. [130]

Two types of diabetes were identified as separate conditions for the first time by the Indian physicians Sushruta and Charaka in 400–500 CE with one type being associated with youth and another type with being overweight. [128] Effective treatment was not developed until the early part of the 20th century when Canadians Frederick Banting and Charles Herbert Best isolated and purified insulin in 1921 and 1922. [128] This was followed by the development of the long-acting insulin NPH in the 1940s. [128]

Etymology Edit

Slovo cukrovka ( / ˌ d aɪ . ə ˈ b iː t iː z / or / ˌ d aɪ . ə ˈ b iː t ɪ s / ) comes from Latin diabētēs, which in turn comes from Ancient Greek διαβήτης (diabētēs), which literally means "a passer through a siphon". [131] Ancient Greek physician Aretaeus of Cappadocia (fl. 1st century CE) used that word, with the intended meaning "excessive discharge of urine", as the name for the disease. [132] [133] Ultimately, the word comes from Greek διαβαίνειν (diabainein), meaning "to pass through," [131] which is composed of δια- (dia-), meaning "through" and βαίνειν (bainein), meaning "to go". [132] The word "diabetes" is first recorded in English, in the form diabete, in a medical text written around 1425.

Slovo mellitus ( / m ə ˈ l aɪ t ə s / or / ˈ m ɛ l ɪ t ə s / ) comes from the classical Latin word mellītus, meaning "mellite" [134] (i.e. sweetened with honey [134] honey-sweet [135] ). The Latin word comes from mell-, which comes from mel, meaning "honey" [134] [135] sweetness [135] pleasant thing, [135] and the suffix -ītus, [134] whose meaning is the same as that of the English suffix "-ite". [136] It was Thomas Willis who in 1675 added "mellitus" to the word "diabetes" as a designation for the disease, when he noticed the urine of a person with diabetes had a sweet taste (glycosuria). This sweet taste had been noticed in urine by the ancient Greeks, Chinese, Egyptians, Indians, and Persians.

The 1989 "St. Vincent Declaration" [137] [138] was the result of international efforts to improve the care accorded to those with diabetes. Doing so is important not only in terms of quality of life and life expectancy but also economically – expenses due to diabetes have been shown to be a major drain on health – and productivity-related resources for healthcare systems and governments.

Several countries established more and less successful national diabetes programmes to improve treatment of the disease. [139]

People with diabetes who have neuropathic symptoms such as numbness or tingling in feet or hands are twice as likely to be unemployed as those without the symptoms. [140]

In 2010, diabetes-related emergency room (ER) visit rates in the United States were higher among people from the lowest income communities (526 per 10,000 population) than from the highest income communities (236 per 10,000 population). Approximately 9.4% of diabetes-related ER visits were for the uninsured. [141]

Naming Edit

The term "type 1 diabetes" has replaced several former terms, including childhood-onset diabetes, juvenile diabetes, and insulin-dependent diabetes mellitus (IDDM). Likewise, the term "type 2 diabetes" has replaced several former terms, including adult-onset diabetes, obesity-related diabetes, and noninsulin-dependent diabetes mellitus (NIDDM). Beyond these two types, there is no agreed-upon standard nomenclature. [142]

Diabetes mellitus is also occasionally known as "sugar diabetes" to differentiate it from diabetes insipidus. [143]

In animals, diabetes is most commonly encountered in dogs and cats. Middle-aged animals are most commonly affected. Female dogs are twice as likely to be affected as males, while according to some sources, male cats are more prone than females. In both species, all breeds may be affected, but some small dog breeds are particularly likely to develop diabetes, such as Miniature Poodles. [144]

Feline diabetes is strikingly similar to human type 2 diabetes. The Burmese, Russian Blue, Abyssinian, and Norwegian Forest cat breeds are at higher risk than other breeds. Overweight cats are also at higher risk. [145]

The symptoms may relate to fluid loss and polyuria, but the course may also be insidious. Diabetic animals are more prone to infections. The long-term complications recognized in humans are much rarer in animals. The principles of treatment (weight loss, oral antidiabetics, subcutaneous insulin) and management of emergencies (e.g. ketoacidosis) are similar to those in humans. [144]

Inhalable insulin has been developed. [146] The original products were withdrawn due to side effects. [ Citace je zapotřebí ] Afrezza, under development by the pharmaceuticals company MannKind Corporation, was approved by the United States Food and Drug Administration (FDA) for general sale in June 2014. [147] An advantage to inhaled insulin is that it may be more convenient and easy to use. [148]

Transdermal insulin in the form of a cream has been developed and trials are being conducted on people with type 2 diabetes. [149] [150]

Major clinical trials Edit

The Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) was a clinical study conducted by the United States National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK) that was published in the New England Journal of Medicine in 1993. Test subjects all had type 1 diabetes and were randomized to a tight glycemic arm and a control arm with the standard of care at the time people were followed for an average of seven years, and people in the treatment had dramatically lower rates of diabetic complications. It was as a landmark study at the time, and significantly changed the management of all forms of diabetes. [100] [151] [152]

The United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) was a clinical study conducted by Z that was published in The Lancet in 1998. Around 3,800 people with type 2 diabetes were followed for an average of ten years, and were treated with tight glucose control or the standard of care, and again the treatment arm had far better outcomes. This confirmed the importance of tight glucose control, as well as blood pressure control, for people with this condition. [100] [153] [154]


Health Conditions Related to Genetic Changes

Donohue syndrome

Researchers have identified more than 150 INSR gene mutations that cause a spectrum of related disorders known as severe insulin resistance syndromes. These include Donohue syndrome and two other conditions, Rabson-Mendenhall syndrome and type A insulin resistance syndrome (described below). Insulin resistance is a condition in which the body's tissues and organs do not respond properly to insulin. Severe insulin resistance syndromes are characterized by problems with regulating blood sugar levels and impaired development and function of organs and tissues throughout the body. Donohue syndrome is the most severe of the three syndromes affected children do not survive beyond age 2.

The INSR gene mutations associated with Donohue syndrome occur in both copies of the gene in each cell. Some of these mutations interfere with the normal processing of the protein initially produced from the INSR gene, which prevents the formation of a functioning insulin receptor. Other mutations impair the receptor's ability to bind to insulin or disrupt the cell signaling pathways that insulin binding normally triggers. All of these mutations greatly reduce or eliminate the function of insulin receptors. Although insulin is present in the bloodstream, without functional receptors it cannot exert its effects on cells and tissues. This severe resistance to the effects of insulin impairs blood sugar regulation and affects many aspects of development.

Rabson-Mendenhall syndrome

INSR gene mutations also cause Rabson-Mendenhall syndrome, a severe insulin resistance syndrome whose features are intermediate in severity between Donohue syndrome (described above) and type A insulin resistance syndrome (described below). Affected individuals have features similar to those of Donohue syndrome, but they usually survive into their teens or twenties. Insulin resistance ultimately leads to a condition called diabetes mellitus, in which blood sugar levels can become dangerously high.

The INSR gene mutations that cause Rabson-Mendenhall syndrome occur in both copies of the gene in each cell. These mutations reduce the number of insulin receptors that reach the cell membrane or disrupt the function of these receptors, but generally not as severely as the mutations associated with Donohue syndrome. Although insulin is present in the bloodstream, without enough functional receptors it is less able to exert its effects on cells and tissues. This severe resistance to the effects of insulin impairs blood sugar regulation and affects many aspects of development.

Type A insulin resistance syndrome

INSR gene mutations also underlie the mildest of the severe insulin resistance syndromes, type A insulin resistance syndrome. Females with this condition develop abnormalities of the menstrual cycle, excessive body hair growth (hirsutism), ovarian cysts, a skin condition called acanthosis nigricans, and diabetes mellitus. Affected males tend to have fewer signs and symptoms, although they also develop diabetes mellitus. The features of type A insulin resistance syndrome often do not become apparent until puberty or later, and it is generally not life-threatening.

Většina INSR gene mutations that cause type A insulin resistance syndrome occur in one of the two copies of the gene in each cell. These mutations lead to the production of a faulty insulin receptor that cannot transmit signals properly. The changes are described as "dominant-negative" mutations because the faulty receptor produced from the mutated copy of the gene interferes with the normal receptor produced from the non-mutated copy of the gene. Less commonly, type A insulin resistance syndrome results from mutations in both copies of the INSR gene in each cell. These mutations impair the function of the insulin receptor.

Although insulin is present in the bloodstream, the defective receptors make it less able to exert its effects on cells and tissues. This severe resistance to the effects of insulin impairs blood sugar regulation and leads to diabetes mellitus. In females with type A insulin resistance syndrome, excess insulin in the bloodstream interacts with hormonal factors during adolescence to cause menstrual abnormalities, ovarian cysts, and other features of the disorder.

Syndrom polycystických vaječníků

MedlinePlus Genetics provides information about Polycystic ovary syndrome


#113 The control of blood glucose

The blood glucose concentration is regulated by negative feedback control mechanisms.

  • If blood glucose concentration padá well below this level, the person is said to be hypoglycaemic . Cells do not have enough glucose to carry out respiration, and so metabolic reactions may not be able to take place and the cells cannot function normally. This is especially so for cells such as brain cells, which can only use glucose and not other respiratory substrates. The person may become unconscious and various tissues can be damaged.
  • If blood glucose concentration rises well above this level, the person is said to be hyperglycaemic . The high glucose concentration decreases the water potential of the blood and tissue fluid, so that water moves out of cells down a water potential gradient. Again, unconsciousness can result.

Both of these are small proteins. They are secreted by patches of tissue called islets of Langerhans in the pancreas. Insulin is secreted by β cells. Glucagon is secreted by α cells.

  • causing muscle and adipose tissue cells (fat cells) to absorb more glucose from the blood
  • causing liver cells to convert glucose to glycogen for storage.
  • These effects cause the blood glucose concentration to fall.
  • causing liver cells to break down glycogen to glucose, and releasing it into the blood
  • causing liver cells to produce glucose from other substances such as amino acids or lipids.

After eating a meal, blood glucose rises:

• Food eg. starch are hydrolyzed by digestive enzymes into glucose
• Glucose is absorbed across the gut wall into the blood capillaries
• Rise in blood glucose detected by β-cells of islets of langerhans in the pancreas
• Insulin is secreted into the bloodstream
• Promotes the uptake of glucose by the liver and muscle cells
• Glucose then converted to glycogen

During exercise, blood glucose concentration falls:

• Detected by α- and β-cells of islets of langerhans in the pancreas
• Fall inhibits further insulin secretion
• Secretion of glucagons by α-cells into the blood
• Binds to receptors on liver cell surface membrane
• Activation of phosphorylase
• Promotes conversion of glycogen to glucose in the liver (glycogenolysis)
• Promotes gluconeogenesis, the production of glucose
• Glucose is released into the bloodstream
• Fats are broken down and respired.


NIH study shows how insulin stimulates fat cells to take in glucose

Findings could aid in understanding diabetes, related conditions.

Using high-resolution microscopy, researchers at the National Institutes of Health have shown how insulin prompts fat cells to take in glucose in a rat model. The findings were reported in the Sept. 8 issue of the journal Cell Metabolism.

By studying the surface of healthy, live fat cells in rats, researchers were able to understand the process by which cells take in glucose. Next, they plan to observe the fat cells of people with varying degrees of insulin sensitivity, including insulin resistance — considered a precursor to type 2 diabetes (http://diabetes.niddk.nih.gov). These observations may help identify the interval when someone becomes at risk for developing diabetes.

"What we're doing here is actually trying to understand how glucose transporter proteins called GLUT4 work in normal, insulin-sensitive cells," said Karin G. Stenkula, Ph.D., a researcher at the National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK) and a lead author of the paper. "With an understanding of how these transporters in fat cells respond to insulin, we could detect the differences between an insulin-sensitive cell and an insulin-resistant cell, to learn how the response becomes impaired. We hope to identify when a person becomes pre-diabetic, before they go on to develop diabetes."

Glucose, a simple sugar, provides energy for cell functions. After food is digested, glucose is released into the bloodstream. In response, the pancreas secretes insulin, which directs the muscle and fat cells to take in glucose. Cells obtain energy from glucose or convert it to fat for long-term storage.

Like a key fits into a lock, insulin binds to receptors on the cell's surface, causing GLUT4 molecules to come to the cell's surface. As their name implies, glucose transporter proteins act as vehicles to ferry glucose inside the cell.

To get detailed images of how GLUT4 is transported and moves through the cell membrane, the researchers used high-resolution imaging to observe GLUT4 that had been tagged with a fluorescent dye.

The researchers then observed fat cells suspended in a neutral liquid and later soaked the cells in an insulin solution, to determine the activity of GLUT4 in the absence of insulin and in its presence.

In the neutral liquid, the researchers found that individual molecules of GLUT4 as well as GLUT4 clusters were distributed across the cell membrane in equal numbers. Inside the cell, GLUT4 was contained in balloon-like structures known as vesicles. The vesicles transported GLUT4 to the cell membrane and merged with the membrane, a process known as fusion.

After fusion, the individual molecules of GLUT4 are the first to enter the cell membrane, moving at a continuous but relatively infrequent rate. The researchers termed this process fusion with release.

When exposed to insulin, however, the rate of total GLUT4 entry into the cell membrane peaked, quadrupling within three minutes. The researchers saw a dramatic rise in fusion with release — 60 times more often on cells exposed to insulin than on cells not exposed to insulin.

After exposure to insulin, a complex sequence occurred, with GLUT4 shifting from clusters to individual GLUT4 molecules. Based on the total amount of glucose the cells took in, the researchers deduced that glucose was taken into the cell by individual GLUT4 molecules as well as by clustered GLUT4. The researchers also noted that after four minutes, entry of GLUT4 into the cell membrane started to decrease, dropping to levels observed in the neutral liquid in 10 to 15 minutes.

"The magnitude of this change shows just how important the regulation of this process is for the survival of the cell and for the normal function of the whole body," said Joshua Zimmerberg, Ph.D., M.D., the paper's senior author and director of the Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development (NICHD) Program in Physical Biology.

The research team next plans to examine the activity of glucose transporters in human fat cells, Zimmerberg said. "Understanding how insulin prepares the cell for glucose uptake may lead to ideas for stimulating this activity when the cells become resistant to insulin."


PPAR-α AND INSULIN SENSITIVITY

In PPAR-α-null mice, there is no gross alteration of insulin sensitivity (23). However, activation of PPAR-α in nutritional (high-fat diet), genetic (Zucker obese fa/fa rat), or lipoatrophic (A-ZIP/F-1) models of insulin resistance markedly improves insulin sensitivity (23–25) and reduces visceral fat in the two former models. Intracellular fatty acids and their derivatives are known to interfere with insulin-stimulated glucose metabolism, either through metabolic competition (the glucose/fatty acid cycle) or through an effect on the insulin-signaling pathway, possibly by activating an atypical protein kinase C. Activation of PPAR-α would increase the oxidation of fatty acids (an effect obvious in the liver), thus decreasing tissue content of lipids and minimizing lipotoxicity. In contrast with these observations suggesting a beneficial effect of PPAR-α activation in terms of insulin sensitivity, it has been reported that PPAR-α-null mice are protected from high-fat diet-induced insulin resistance (26). At present, there is no clear explanation for this discrepancy.

In summary, PPAR-α activation favors fatty acid oxidation, mainly in the liver and heart and to a lesser extent in muscles, and induces glucose sparing, either directly by inducing the expression of PDK4 or indirectly through the synthesis of ketone bodies and the increased fatty acid oxidation capacity. This increased fatty acid oxidation is one of the reasons why fibrates have lipid-lowering effects and why PPAR-α ligands could in some situations improve insulin sensitivity by reducing lipid accumulation in tissues.


Overview of insulin signaling pathways

Insulin is a hormone released by pancreatic beta cells in response to elevated levels of nutrients in the blood. Insulin triggers the uptake of glucose, fatty acids and amino acids into liver, adipose tissue and muscle and promotes the storage of these nutrients in the form of glycogen, lipids and protein respectively. Failure to uptake and store nutrients results in diabetes.

Type-1 diabetes is characterized by the inability to synthesize insulin, whereas in type-2 diabetes the body becomes resistant to the effects of insulin, presumably because of defects in the insulin signaling pathway.

The insulin pathway

A. Glucose storage and uptake

​​​ The insulin receptor is composed of two extracellular α subunits and two transmembrane β subunits linked together by disulphide bonds (Figure 1). Binding of insulin to the α subunit induces a conformational change resulting in the autophosphorylation of a number of tyrosine residues present in the β subunit (Van Obberghen et al., 2001).

These residues are recognized by phosphotyrosine-binding ( PTB ) domains of adaptor proteins such as members of the insulin receptor substrate family (IRS) ( Saltiel and Kahn 2001 Lizcano and Alessi 2002).

Receptor activation leads to the phosphorylation of key tyrosine residues on IRS proteins, some of which are recognized by the Src homology 2 ( SH2 ) domain of the p85 regulatory subunit of PI3-kinase (a lipid kinase ).

The catalytic subunit of PI3-kinase , p110 , then phosphorylates phosphatidylinositol (4,5) bisphosphate [ PtdIns (4,5) P2 ​] leading to the formation of Ptd(3,4,5)P 3 . A key downstream effector of Ptd(3,4,5)P 3 is AKT, which is recruited to the plasma membrane. Activation of AKT also requires the protein kinase 3-phosphoinositide dependent protein kinase-1 (PDK1), which in combination with an as yet unidentified kinase leads to the phosphorylation of AKT (Figure 2).

Once active, AKT enters the cytoplasm where it leads to the phosphorylation and inactivation of glycogen synthase kinase 3 (GSK3) (Figure 3). A major substrate of GSK3 is glycogen synthase, an enzyme that catalyzes the final step in glycogen synthesis.

Phosphorylation of glycogen synthase by GSK3 inhibits glycogen synthesis therefore the inactivation of GSK3 by AKT promotes glucose storage as glycogen.

In addition to promoting glucose storage, insulin inhibits the production and release of glucose by the liver by blocking gluconeogenesis and glycogenolysis (Saltiel and Kahn 2001).

Insulin directly controls the activities of a set of metabolic enzymes by phosphorylation and dephosphorylation events and also regulates the expression of genes encoding hepatic enzymes involved in gluconeogenesis.

Recent evidence suggests that forkhead transcription factors, which are excluded from the nucleus following phosphorylation by AKT, play a role in hepatic enzyme regulation by insulin (Schmoll a kol., 2000 Barthel a kol., 2001).

A key action of insulin is to stimulate glucose uptake into cells by inducing translocation of the glucose transporter, GLUT4, from intracellular storage to the plasma membrane.

PI3-kinase and AKT are known to play a role in GLUT4 translocation (Lizcano and Alessi 2002). In addition, a PI3-kinase independent pathway provides a second cue for GLUT4 recruitment to the plasma membrane (Saltiel and Kahn 2001).

In this pathway, insulin receptor activation leads to the phosphorylation of Cbl, which is associated with the adaptor protein CAP. Following phosphorylation the Cbl-CAP complex translocates to lipid rafts in the plasma membrane.

Cbl then interacts with the adaptor protein Crk, which is constitutively associated with the Rho-family guanine nucleotide exchange factor, C3G.

C3G in turn activates members of the GTP-binding protein family, TC10, which promote GLUT4 translocation to the plasma membrane through the activation of as yet unknown adaptor molecules.

Fig 1: AKT phosphorylation after insulin treatment

​​ Primary cortical neurons were treated with insulin (50 nM ) and lysates were prepared at the indicated time points. Western blotting was subsequently performed using anti-pAKT and anti-AKT antibodies, the latter to demonstrate equal loading. p-AKT antibody recognizes AKT phosphorylated at Ser473 .

Fig 2: GSK3 phosphorylation after insulin treatment

Primary cortical neurons were treated with insulin (50 nM) and lysates were prepared at the indicated time points. Western blotting was subsequently performed using anti-pGSK3 and anti-GSK3 antibodies, the latter to demonstrate equal loading. GSK3a is phosphorylated at serine 21, whereas GSK3b is phosphorylated at serine 9 in response to insulin treatment.

B. Protein synthesis

Insulin stimulates amino acid uptake into cells, inhibits protein degradation (through an unknown mechanism) and promotes protein synthesis (Saltiel and Kahn 2001).

Under basal conditions the constitutive activity of GSK3 leads to the phosphorylation and inhibition of a guanine nucleotide exchange factor eIF2B, which regulates the initiation of protein translation.

Therefore, upon receipt of an insulin signal, inactivation of GSK3 by AKT leads to the dephosphorylation of eIF2B thereby promoting protein synthesis and the storage of amino acids (Lizcano and Alessi 2002).

AKT also activates mammalian target of rapamycin (mTOR), which promotes protein synthesis through p70 ribosomal S6 kinase (p70s6k) and inhibition of eIF-4E binding protein (4E-BP1) (Asnaghi a kol., 2004).

C. Regulation of lipid synthesis

Insulin promotes the uptake of fatty acids and the synthesis of lipids, whilst inhibiting lipolysis.

Recent studies indicate that lipid synthesis requires an increase in the transcription factor steroid regulatory element-binding protein (SREBP)-1c (Shimomura a kol., 1999).

However, the pathway leading to changes in SREBP expression are unknown. Insulin inhibits lipid metabolism through decreasing cellular concentrations of cAMP by activating a cAMP specific phosphodiesterase in adipocytes (Kitamura a kol., 1999).

D. Mitogenic responses

Other signal transduction proteins interact with IRS including GRB2, an adaptor protein that contains SH3 domains, which in turn associates with the guanine nucleotide exchange factor son-of sevenless (SOS) and elicits activation of the MAPK cascade leading to mitogenic responses (Ogawa a kol., 1998). SHC is another substrate for the insulin receptor.

Upon phosphorylation SHC associates with GRB2 and can therefore activate the MAPK pathway independently of IRS.

Negative regulators of insulin signaling and termination of insulin signaling

​ Enzymes that are important in the attenuation of PtdIns(3,4,5) P 3 signaling are phosphatase and tensin homologue on chromosome 10 (PTEN, a 3’ phosphatase) and the family of SRC homology 2 containing inositol 5’-phosphatase (SHIP, a 5’ phosphatase) proteins, which include two gene products SHIP1 and SHIP2 (Lazar and Saltiel 2006).

These phosphatases degrade PtdIns(3,4,5)P 3 to PtdIns(4,5) P 2 or PtdIns(3,4) P 2 resp. Termination of insulin signaling is also achieved by internalization of the insulin-insulin receptor complex into endosomes and the degradation of insulin by insulin degrading enzyme (IDE) (Bevan 2001)


Inzulín

Insulin is a perfect molecule for exploring protein structure. It is small enough that you can display all of the atoms and still have a picture that is not too confusing. Human insulin is pictured here, using entry 1trz. This structure, like many other insulin structures, includes a hexameric complex of the hormone, and only one monomer (composed of one A-chain and one B-chain) is shown here. In the structure, you can see many of the key features that stabilize protein structure. Carbon-rich amino acids, like leucine and isoleucine, cluster in the middle of the molecule, forming a hydrophobic core, and the surface is covered with charged amino acids like arginine and glutamate that interact favorably with the surrounding water. Also notice the three disulfide bridges between cysteine amino acids, which stabilize this tiny protein. To explore these features in more detail, click on the image for an interactive JSmol.

Topics for Further Discussion

  1. A paper model is available on PDB-101 to explore the folding of the two insulin chains, including a template for the model and an activity page.
  2. The hexameric complex of insulin is used to store the hormone before release. For more information, look at the Molecule of the Month on Designer Insulins.

Související zdroje PDB-101

Reference

  1. C. W. Ward & M. C. Lawrence (2011) Landmarks in insulin research. Frontiers in Endocrinology 2, 76.
  2. 2hiu: Q. X. Hua, S. N. Gozani, R. E. Chance, J. A. Hoffmann, B. H. Frank & M. A. Weiss (1995) Structure of a protein in a kinetic trap. Nature Structural Biology 2, 129-138.
  3. 1trz: Ciszak, E. & G. D. Smith (1994) Crystallographic evidence for dual coordination around zinc in the T3R3 human insulin hexamer. Biochemistry 33, 1512-1517.
  4. 4ins: E. N. Baker, T. L. Blundell, J. F. Cutfield, S. M. Cutfield, E. J. Dodson, G. G. Dodson, D. M. Hodgkin, R. E. Hubbard, N. W. Isaacs, C. D. Reynolds, K. Sakabe, N. Sakabe & N. M. Vijayan (1988) The structure of 2Zn pig insulin at 1.5 A resolution. Philosophical Transactions of the Royal Society of London B, 319, 369-456.
  5. T. Blundell, G. Dodson, D. Hodgkin & D. Mercola (1972) Insulin: the structure in the crystal and it reflection in chemistry and biology. Advances in Protein Chemistry 26, 279-402.

February 2001, David Goodsell

O PDB-101

PDB-101 pomáhá učitelům, studentům a široké veřejnosti prozkoumat 3D svět proteinů a nukleových kyselin. Seznámení s jejich různými tvary a funkcemi pomáhá porozumět všem aspektům biomedicíny a zemědělství, od syntézy bílkovin po zdraví a nemoci až po biologickou energii.

Proč PDB-101? Vědci z celého světa dávají tyto 3D struktury volně k dispozici v archivu Protein Data Bank (PDB). PDB-101 staví úvodní materiály, které začátečníkům pomohou začít s daným předmětem („101“, jako v kurzu základní úrovně), a také zdroje pro rozšířené učení.


Mechanisms of Hormone Action: 2 Mechanisms

The following points highlight the two important mechanisms of hormone action. The mechanisms are: 1. Mode of Protein Hormone Action through Extracellular Receptors 2. Mode of Steroid Hormone Action through Intracellular Receptors.

Mechanism # 1. Mode of Protein Hormone Action through Extracellular Receptors:

(i) Formation of Hormone Receptor Complex:

Every hormone has its own receptor. The number of receptors for each hormone varies. Insulin receptors for most cells is less than 100 but for some liver cells their number may be more than 1,00,000. The molecules of amino acid derivatives, peptides or polypeptide protein hormones bind to specific receptor molecules located on the plasma membrane to form the hormone receptor complex.

(ii) Formation of Secondary Messengers—the Mediators:

The hormone-receptor complex does not directly stimulates adenyl cyclase present in the cell membrane. It is done through a transducer G protein. Alfred Gilmans has shown that the G protein is a peripheral membrane protein consisting of ∝, β and γ subunits (Fig 22.19).

It interconverts between a GDP form and GTP form. In muscle or liver cells, the hormones such as adrenaline bind receptor to form the hormone-receptor complex in the plasma membrane.

The hormone- receptor complex induces the release of GDP from the G protein. The α- subunit bearing GTP separates from the combined β and у subunits. The β and у subunits do not separate from each other. The activated β and γ subunits of G protein activate adenyl cyclase. The activated adenyl cyclase catalyses the formation of cyclic adenosine monophosphate (cAMP) from ATP.

The hormone is called the first messenger and cAMP is termed the second messenger.

The hormones which interact with membrane-bound receptors normally do not enter the taget cell, but generate second messengers (e.g., cAMP).

Besides, cAMP, certain other intracellular second messengers are cyclic guanosine monophosphate (cGMP), diacyl-glycerol (DAG), inositol triphosphate (IP3) and Ca ++ responsible for amplification of signal. Earl W. Sutherland Jr (1915-1974) discovered cAMP in 1965. He got Nobel prize in physiology of medicine in 1971 for his discovery, “Role of cAMP in hormone action”.

(iii) Amplification of Signal:

Single activated molecule of adenyl cyclase can generate about 100 cAMP molecules. Four molecules of cAMP now bind to inactive protein-kinase complex to activate protein-kinase A enzyme. Further steps as shown in involve cascade effect. In cascade effect, every activated molecule in turn activates many molecules of inactive enzyme of next category in the target cell. This process is repeated a number of times.

In the cytoplasm a molecule of protein kinase A activates several molecules of phosphorylase kinase. This enzyme changes inactive form of glycogen phosphorylase into active one.

Glycogen phosphorylase converts glycogen into glucose-1 phosphate. The latter changes to glucose. As a result single molecule of ademaline hormone may lead to the release of 100 million glucose molecules within 1 to 2 minutes. This increases the blood glucose level.

(iv) Antagonistic Effect:

The effect of hormones which act against each other are called antagonistic effects. Many body cells use more than one second messenger. In heart cells cAMP acts as a second messenger that increases muscle cell contraction in response to adrenaline, while cGMP acts as another second messenger which decreases muscle contrac­tion in response to acetylcholine.

Thus the sympathetic and parasympathetic nervous systems achieve antagonize effect on heart beat. Another example of antagonistic effect is of insulin and glucagon. Insulin lowers blood sugar level and glucagon raises blood sugar level.

When two or more hormones complement each other’s actions and they are needed for full expression of the hormone effects are called synergistic effects. For example, the production and ejection of milk by mammary glands require the synergistic effects of oestrogens, progesterone, prolactin and oxytocin hormones.

Mechanism # 2. Mode of Steroid Hormone Action through Intracellular Receptors (Fig. 22.20):

Steroid hormones are lipid-soluble and easily pass through the cell membrane of a target cell into the cytoplasm. In the cytoplasm they bind to specific intracellular receptors (proteins) to form a hormone receptor complex that enters the nucleus.

In the nucleus, hormones which interact with intracellular receptors (e.g., steroid hormones, iodothyromines, etc.) mostly regulate gene expression or chromosome function by the interaction of hormone-receptor complex with the genome.

Biochemical actions result in physiological and developmental effects (tissue growth and differentiation, etc.). In-fact the hormone receptor complex binds to a specific regulatory site on the chromosome and activates certain genes (DNA).

The activated gene transcribes mRNA which directs the synthesis of proteins and usually enzymes in the cytoplasm. The enzymes promote the metabolic reactions in the cell. The actions of lipid soluble hormones are slower and last longer than the action of water- soluble hormones.

Role of Hormones as Messengers and Regulators (Role of Hormones in Homeo­stasis):

Hormones as Messengers [Hypothalamus-hypophysial (pituitary) Axis]:

Hypothala­mus is a part of the fore brain. Its hypothalamic nuclei— masses of grey matter containing neurons, are located in the white matter in the floor of the third ventricle of the brain. The neurons (neurosecretory cells) of hypothalamic nuclei secrete some hormones called neu­rohormones (releasing factors) into the blood.

The neurohormones are carried to the ante­rior lobe of the pituitary gland (= hypophysis) by a pair of hypophysial portal veins. In the pituitary gland (hypophysis) the neurohormones stimulate it to release various hormones. Hence the neurohormones are also called “releasing factors”.

Hormones as Regulators (Feed Back Control):

Homeostasis means keeping the inter­nal environment of the body constant. Hormones help in maintaining internal environment of the body. When the secretion of hormones is under the control of factors or other hormones it is called feedback control. The regulation of secretion of thyroxine from the thyroid gland is an example of such feedback control mechanism.

Feed back control is of two types:

(i) Positive Feed Back Control:

If the level of thyroxine is less than normal limits in the blood, thyroxine level stimulates the hypothalamus to secrete more of TRH which results in increased secretion of TSH which in turn stimulates increased secretion of thyroxine. Such regulatory effect is called positive feedback control.

(ii) Negative Feed Back Control:

The thyrotropin releasing hormone (TRH) from the hypothalamus stimulates the anterior lobe of the pituitary gland to secrete the thyroid stimulating hormone (TSH).

The TSH in turn stimulates the thyroid gland to secrete thyroxine. A high amount of thyroxine in the blood exerts an inhibitory effect on hypothala­mus in such a way that less of TRH and TSH is produced respectively. This eventually results a decrease in thyroxine. This is called negative feedback control.


Podívejte se na video: Citlivost na inzulín. GymBeam. FIT POINT (Listopad 2021).